Allegra-D

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. In laboratory animals, no anticholinergic or alpha1-adrenergic-receptor blocking effects were observed. Navíc nebyly pozorovány žádné sedativní nebo jiné účinky na centrální nervový systém. Studie distribuce radioaktivně značených tkání u potkanů ukázaly, že fexofenadin neprochází hematoencefalickou bariérou.

pseudoefedrin hydrochlorid je perorálně aktivní sympatomimetický amin a působí dekongestantně na nosní sliznici. Pseudoefedrin hydrochlorid je uznáván jako účinný prostředek pro úlevu od nazální kongesce v důsledku alergické rýmy. Pseudoefedrin vyvolává periferní účinky podobné účinkům efedrinu a centrální účinky podobné, ale méně intenzivní než amfetaminy. Má potenciál pro excitační vedlejší účinky. Při doporučené perorální dávce má u normotenzních dospělých malý nebo žádný presorický účinek.

Farmakokinetika

farmakokinetiku fexofenadin hydrochloridu u pacientů se sezónní alergickou rýmou byla podobná jako u zdravých dobrovolníků.

absorpce

farmakokinetika fexofenadin-hydrochloridu a pseudoefedrinu-hydrochloridu při samostatném podání byla dobře charakterizována. Fexofenadine pharmacokinetics were linear for oral doses of fexofenadine hydrochloride up to a total daily dose of 240 mg (120 mg twice daily). Peak fexofenadine plasma concentrations were similar between adolescent (12-16 years of age) and adult subjects.

The bioavailability of fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride from ALLEGRA-D (fexofenadine hcl and pseudoephedrine hcl) 12 HOUR Extended-Release Tablets is similar to that achieved with separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component.

Fexofenadine hydrochloride was rapidly absorbed following single-dose administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride tablet with median time to mean maximum fexofenadine plasma concentration of 191 ng/mL occurring 2 hours post-dose. Pseudoephedrine hydrochloride produced a mean single-dose pseudoephedrine peak plasma concentration of 206 ng/mL which occurred 6 hours post-dose. Po opakovaném podání do ustáleného stavu byla 2 hodiny po podání pozorována maximální koncentrace fexofenadinu 255 ng / ml. Po opakovaném podávání do ustáleného stavu byla 5 hodin po podání dávky pozorována maximální koncentrace pseudoefedrinu 411 ng/ml. Podání ALLEGRA-D (fexofenadin hcl a pseudoefedrin hcl) 12 HODIN po tučném jídle snížil biologickou dostupnost fexofenadin o přibližně 50% (AUC 42% a Cmax o 46%). Doba do dosažení maximální koncentrace (Tmax) byla opožděna o 50%. Rychlost nebo rozsah absorpce pseudoefedrinu nebyl potravou ovlivněn. Proto je třeba ALLEGRA-D (fexofenadin hcl a pseudoefedrin hcl) 12 hodin užívat na lačný žaludek s vodou (viz dávkování a podání).

distribuce

Fexofenadin se z 60% až 70% váže na plazmatické proteiny, především na albumin a glykoprotein kyseliny a1. Vazba pseudoefedrinu na bílkoviny u lidí není známa. Hydrochlorid pseudoefedrinu je extenzivně distribuován do extravaskulárních míst (zdánlivý distribuční objem mezi 2,6 a 3,5 L / kg).

metabolismus

přibližně 5% celkové dávky hydrochloridu fexofenadinu a méně než 1% celkové perorální dávky hydrochloridu pseudoefedrinu bylo eliminováno jaterním metabolismem.

eliminace

Průměrný eliminační poločas fexofenadinu byl 14,4 hodiny po podání 60 mg fexofenadin hydrochloridu dvakrát denně do ustáleného stavu u zdravých dobrovolníků. Studie hmotnostní bilance u člověka dokumentovaly zotavení přibližně 80% dávky fexofenadin hydrochloridu ve stolici a 11% dávky fexofenadin hydrochloridu v moči. Protože absolutní biologická dostupnost hydrochloridu fexofenadinu nebyla stanovena, není známo, zda je fekální složkou primárně neabsorbované léčivo nebo výsledek biliární exkrece.

Pseudoefedrin bylo prokázáno, že průměrný eliminační poločas 4 až 6 hodin, což je závislé na pH moči. Eliminační poločas je snížena na pH moči nižší než 6, a může být zvýšena na pH moči vyšší než 8.

Zvláštní Populace

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů (renální, jaterní postižení a věk), získané po jednorázové dávce 80 mg fexofenadin hydrochloridu, byly ve srovnání s těmi, od zdravých jedinců v samostatné studii podobné konstrukce.

vliv věku. U starších subjektů ( ≥ 65 let) byly maximální plazmatické hladiny fexofenadinu o 99% vyšší než u mladších subjektů (< 65 let). Průměrné poločasy eliminace fexofenadinu byly podobné poločasům pozorovaným u mladších subjektů.

porucha funkce ledvin. U subjektů s mírnou (clearance kreatininu 41-80 mL/min) až těžkou (clearance kreatininu 11-40 mL/min) poruchou funkce ledvin, maximální plazmatické koncentrace fexofenadinu bylo 87% a 111% vyšší, respektive, a průměrný poločas eliminace byl 59% a 72% déle, respektive, než u zdravých dobrovolníků. Maximální plazmatické hladiny u pacientů na dialýzu (clearance kreatininu < 10 mL/min) byla o 82% vyšší a poločas byl 31% delší než u zdravých dobrovolníků.

nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice pseudoefedrinu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Většina perorální dávky hydrochloridu pseudoefedrinu (43-96%) se však vylučuje nezměněnou močí. Snížení funkce ledvin proto pravděpodobně významně sníží clearance pseudoefedrinu, čímž se prodlužuje poločas a vede k akumulaci.

na Základě zvyšuje biologickou dostupnost a poločas fexofenadin hydrochlorid a pseudoefedrin-hydrochlorid v dávce jedna tableta jednou denně se doporučuje jako výchozí dávka u pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz DÁVKOVÁNÍ A způsob PODÁNÍ).

jaterní porucha. Farmakokinetika fexofenadin-hydrochloridu u subjektů s onemocněním jater se podstatně nelišila od farmakokinetiky pozorované u zdravých dobrovolníků. Účinek na farmakokinetiku pseudoefedrinu není znám.

vliv pohlaví. V několika studiích nebyly ve farmakokinetice fexofenadin-hydrochloridu pozorovány žádné klinicky významné rozdíly související s pohlavím.

farmakodynamika

Wheal a Flare. Lidské histamin kůže wheal and flare studií po jednorázovém a dvakrát denně v dávkách 20 mg a 40 mg fexofenadin hydrochlorid prokázáno, že droga vykazuje antihistaminikum účinek o 1 hodinu, dosahuje maximálního účinku na 2-3 hodiny, a účinek je stále vidět na 12 hodin. Po 28 dnech podávání nebyla prokázána tolerance k těmto účinkům. Klinický význam těchto pozorování není znám.

účinky na QTc. U psů (30 mg/kg perorálně dvakrát denně po dobu 5 dnů) a králíků (10 mg/kg intravenózně po dobu 1 hodiny), fexofenadin hydrochlorid neměl prodloužení QTc v plazmě

koncentracích, které byly nejméně 17 a 38 krát, respektive, terapeutické plazmatické koncentrace u člověka (na základě 60 mg dvakrát denně fexofenadin hydrochlorid dávky). Nebyl pozorován žádný účinek na vápník kanálu aktuální, zpožděné K+ kanálu aktuální, nebo trvání akčního potenciálu v guinea pig myocytů, Na+ proud v rat novorozenecké myocytů, nebo na zpožděný usměrňovač K+ kanál klonovaných z lidského srdce v koncentracích až 1 x 10-5 M fexofenadinu. Tato koncentrace byla nejméně 21násobkem terapeutické plazmatické koncentrace u člověka (na základě dávky 60 mg hydrochloridu fexofenadinu dvakrát denně).

Žádné statisticky významné zvýšení průměrné prodloužení QTc intervalu ve srovnání s placebem byl pozorován ve 714 subjektů se sezónní alergickou rýmou, vzhledem fexofenadin hydrochlorid kapsle v dávce 60 mg až 240 mg dvakrát denně po dobu 2 týdnů nebo v 40 zdravých dobrovolníků, kteří dostávali fexofenadin hydrochlorid jako perorální roztok v dávkách až do 400 mg dvakrát denně po dobu 6 dní.

1-roční studium zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti 240 mg fexofenadin hydrochloridu (n=240) ve srovnání s placebem (n=237) u zdravých dobrovolníků se neprokázal statisticky významný nárůst v QTc interval pro fexofenadin hydrochlorid experimentální skupiny při hodnocení předčištění a po 1, 2, 3, 6, 9, a 12 měsících léčby.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

Klinické Studie

V 2-týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně kontrolované studii u pacientů 12-65 let se sezónní alergickou rýmou vzhledem k ambrózie alergie (n=651), 60 mg fexofenadin hydrochloridu/120 mg hydrochloridu pseudoefedrinu kombinaci tablet podávaných dvakrát denně výrazně snižuje intenzitu kýchání, výtok z nosu, svědění v nose/patro/krku, svědění/vodní/červené oči, a překrvení nosní sliznice.

Ve třech, 2-týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolovaných studiích u pacientů, 12-68 let se sezónní alergickou rýmou (n=1634), fexofenadin hydrochloridu 60 mg dvakrát denně signifikantně redukoval celkové skóre příznaků (součtem jednotlivých skóre pro kýchání, výtok z nosu, svědění v nose/patro/krku, svědění/vodní/červené oči) ve srovnání s placebem. Statisticky významné snížení skóre symptomů bylo pozorováno po první dávce 60 mg, přičemž účinek byl zachován po celou dobu 12hodinového intervalu. Obecně nedošlo k dalšímu snížení celkového skóre symptomů při vyšších dávkách fexofenadin hydrochloridu až 240 mg dvakrát denně. Přestože počet subjektů, v některých podskupin byl malý, nebyly žádné významné rozdíly v účinku fexofenadin hydrochlorid přes podskupinách pacientů definovaných podle věku, pohlaví a rasy. Nástup účinku pro snížení celkového skóre příznaků mimo nosní kongesce, byl pozorován na 60 minut ve srovnání s placebem po jednorázové dávce 60 mg fexofenadin hydrochlorid dávky podané subjekty se sezónní alergickou rýmou, kteří byli vystaveni pylu ambrózie v expozici životního prostředí jednotky.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *