Allegra-D

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. In laboratory animals, no anticholinergic or alpha1-adrenergic-receptor blocking effects were observed. Desuden blev der ikke observeret nogen beroligende eller andre virkninger på centralnervesystemet. Radiomærkede vævsfordelingsundersøgelser hos rotter indikerede, at feksofenadin ikke krydser blod-hjerne-barrieren.

pseudoephedrinhydrochlorid er en oralt aktiv sympatomimetisk amin og udøver en decongestant virkning på næseslimhinden. Pseudoephedrinhydrochlorid er anerkendt som et effektivt middel til lindring af næsestop på grund af allergisk rhinitis. Pseudoephedrin producerer perifere virkninger svarende til dem af efedrin og centrale virkninger svarende til, men mindre intens end, amfetamin. Det har potentialet for spændende bivirkninger. Ved den anbefalede orale dosis har den ringe eller ingen pressoreffekt hos normotensive voksne.

farmakokinetik

farmakokinetikken af feksofenadinhydrochlorid hos personer med sæsonbetinget allergisk rhinitis var den samme som hos raske frivillige.

Absorption

farmakokinetikken af feksofenadinhydrochlorid og pseudoephedrinhydrochlorid, når de administreres separat, har været godt karakteriseret. Fexofenadine pharmacokinetics were linear for oral doses of fexofenadine hydrochloride up to a total daily dose of 240 mg (120 mg twice daily). Peak fexofenadine plasma concentrations were similar between adolescent (12-16 years of age) and adult subjects.

The bioavailability of fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride from ALLEGRA-D (fexofenadine hcl and pseudoephedrine hcl) 12 HOUR Extended-Release Tablets is similar to that achieved with separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component.

Fexofenadine hydrochloride was rapidly absorbed following single-dose administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride tablet with median time to mean maximum fexofenadine plasma concentration of 191 ng/mL occurring 2 hours post-dose. Pseudoephedrine hydrochloride produced a mean single-dose pseudoephedrine peak plasma concentration of 206 ng/mL which occurred 6 hours post-dose. Efter gentagen dosering til steady-state blev der observeret en topkoncentration på 255 ng/mL 2 timer efter dosis. Efter gentagen dosering til steady-state blev der observeret en pseudoephedrin peak koncentration på 411 ng/mL 5 timer efter dosis. Administration af ALLEGRA-d (HCL og pseudoephedrin hcl) 12 timer med et måltid med højt fedtindhold reducerede biotilgængeligheden af HCL med ca.50% (AUC 42% og Cmaks 46%). Tid til maksimal koncentration (Tmaks) blev forsinket med 50%. Hastigheden eller omfanget af absorptionen af pseudoephedrin blev ikke påvirket af fødeindtagelse. Derfor bør ALLEGRA-d (feksofenadin hcl og pseudoephedrin hcl) 12 timer tages på tom mave med vand (se dosering og ADMINISTRATION).

Distribution

er 60% til 70% bundet til plasmaproteiner, primært albumin og A1-syre glycoprotein. Proteinbindingen af pseudoephedrin hos mennesker er ikke kendt. Pseudoephedrinhydrochlorid fordeles i vid udstrækning i ekstravaskulære steder (tilsyneladende fordelingsvolumen mellem 2,6 og 3,5 L/kg).

metabolisme

ca.5% af den totale dosis feksofenadinhydrochlorid og mindre end 1% af den totale orale dosis pseudoephedrinhydrochlorid blev elimineret ved levermetabolisme.

Elimination

den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for feksofenadin var 14,4 timer efter administration af 60 mg feksofenadinhydrochlorid to gange dagligt til steady-state hos raske frivillige forsøgspersoner. 80% og 11% af dosis af feksofenadinhydrochlorid i henholdsvis fæces og urin. Da den absolutte biotilgængelighed af feksofenadinhydrochlorid ikke er fastlagt, er det ukendt, om fækalkomponenten primært er uabsorberet lægemiddel eller resultatet af galdeudskillelse.pseudoephedrin har vist sig at have en gennemsnitlig eliminationshalveringstid på 4-6 timer, som er afhængig af urin-pH. eliminationshalveringstiden er nedsat ved urin-pH lavere end 6 og kan øges ved urin-pH højere end 8.

særlige populationer

farmakokinetik i særlige populationer (for nyre -, leverinsufficiens og alder), opnået efter en enkelt dosis på 80 mg feksofenadinhydrochlorid, blev sammenlignet med dem fra raske forsøgspersoner i en separat undersøgelse af lignende design.

effekt af alder. Hos ældre forsøgspersoner (65 år) var de maksimale plasmaniveauer af feksofenadin 99% større end dem, der blev observeret hos yngre forsøgspersoner (<65 år). Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid var den samme som hos yngre patienter.

nedsat nyrefunktion. Hos patienter med let (kreatininclearance 41-80 mL/min) til svær (kreatininclearance 11-40 mL/min) nedsat nyrefunktion var de maksimale plasmaniveauer henholdsvis 87% og 111% højere, og den gennemsnitlige eliminationshalveringstid var henholdsvis 59% og 72% længere end observeret hos raske frivillige forsøgspersoner. De maksimale plasmaniveauer hos forsøgspersoner i dialyse (kreatininclearance < 10 mL/min) var 82% større, og halveringstiden var 31% længere end observeret hos raske frivillige.

Der foreligger ingen data om pseudoephedrins farmakokinetik hos patienter med nedsat nyrefunktion. Imidlertid udskilles det meste af den orale dosis pseudoephedrinhydrochlorid (43-96%) uændret i urinen. Et fald i nyrefunktionen vil derfor sandsynligvis reducere clearance af pseudoephedrin betydeligt, hvilket forlænger halveringstiden og resulterer i akkumulering.

baseret på stigninger i biotilgængelighed og halveringstid for feksofenadinhydrochlorid og pseudoephedrinhydrochlorid anbefales en dosis på en tablet en gang dagligt som startdosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (se dosering og ADMINISTRATION).

hepatisk nedsat. Hos patienter med leversygdom var farmakokinetikken ikke væsentlig forskellig fra den, der blev observeret hos raske frivillige. Virkningen på pseudoephedrins farmakokinetik er ukendt.

effekt af køn. På tværs af flere forsøg blev der ikke observeret nogen klinisk signifikante kønsrelaterede forskelle i farmakokinetikken af feksofenadinhydrochlorid.

farmakodynamik

hval og Flare. Human histamin hud hval og flare undersøgelser efter enkelt og to gange dagligt doser på 20 mg og 40 mg viste, at lægemidlet udviser en antihistamin effekt ved 1 time, opnår maksimal effekt ved 2-3 timer, og en effekt ses stadig ved 12 timer. Der var ingen tegn på tolerance over for disse virkninger efter 28 dages dosering. Den kliniske betydning af disse observationer er ukendt.

effekter på KTC. Hos hunde (30 mg/kg oralt to gange dagligt i 5 dage) og kaniner (10 mg/kg intravenøst over 1 time) forlængede feksofenadinhydrochlorid ikke hhv.plasmakoncentrationer, der var mindst 17 og 38 gange de terapeutiske plasmakoncentrationer hos mennesker (baseret på en dosis på 60 mg to gange dagligt). Der blev ikke observeret nogen effekt på calciumkanalstrøm, forsinket k+ kanalstrøm eller handlingspotentialvarighed i marsvinmyocytter, Na+ strøm i rotte neonatale myocytter eller på den forsinkede ensretter K+ kanal klonet fra humant hjerte i koncentrationer op til 1 gange 10-5 M feksofenadin. Denne koncentration var mindst 21 gange den terapeutiske plasmakoncentration hos mennesker (baseret på en dosis på 60 mg to gange dagligt).der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant stigning i det gennemsnitlige interval sammenlignet med placebo hos 714 personer med sæsonbetinget allergisk rhinitis, der fik kapsler med feksofenadinhydrochlorid i doser på 60 mg til 240 mg to gange dagligt i 2 uger eller hos 40 raske frivillige, der fik feksofenadinhydrochlorid som en oral opløsning i doser op til 400 mg to gange dagligt i 6 dage.

en 1-årig undersøgelse designet til at evaluere sikkerhed og tolerabilitet på 240 mg feksofenadinhydrochlorid (n=240) sammenlignet med placebo (n=237) hos raske frivillige afslørede ikke en statistisk signifikant stigning i det gennemsnitlige Kvtc-interval for gruppen behandlet med feksofenadinhydrochlorid ved evalueret forbehandling og efter 1, 2, 3, 6, 9, 12 måneders behandling.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

kliniske studier

I et 2-ugers, multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret forsøg hos forsøgspersoner 12-65 år med sæsonbetinget allergisk rhinitis på grund af ambrosia allergi (n=651) reducerede 60 mg pseudoephedrinhydrochlorid kombinationstablet administreret to gange dagligt signifikant intensiteten af nysen, rhinorrhea, kløende næse/gane/hals, kløende/vandige/røde øjne og næsestop.i tre, 2-ugers, multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg med forsøgspersoner i alderen 12-68 år med sæsonbetinget allergisk rhinitis (n=1634) reducerede 60 mg to gange dagligt signifikant de samlede symptomscorer (summen af de individuelle score for nysen, rhinorrhea, kløende næse/gane/hals, kløende/vandige/røde øjne) sammenlignet med placebo. Statistisk signifikante reduktioner i symptomscore blev observeret efter den første 60 mg dosis, med effekten opretholdt i hele 12-timers intervallet. Generelt var der ingen yderligere reduktion i total symptomscore med højere doser af feksofenadinhydrochlorid op til 240 mg to gange dagligt. Selvom antallet af forsøgspersoner i nogle af undergrupperne var lille, var der ingen signifikante forskelle i effekten af feksofenadinhydrochlorid på tværs af undergrupper af forsøgspersoner defineret efter køn, alder og race. Virkning for reduktion i Total symptomscore, eksklusive nasal congestion, blev observeret efter 60 minutter sammenlignet med placebo efter en enkelt dosis på 60 mg administreret til personer med sæsonbetinget allergisk rhinitis, der blev udsat for Ambrosia pollen i en miljøeksponeringsenhed.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *