Allegra-D

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. In laboratory animals, no anticholinergic or alpha1-adrenergic-receptor blocking effects were observed. Darüber hinaus wurden keine beruhigenden oder anderen Wirkungen auf das Zentralnervensystem beobachtet. Radioaktiv markierte Gewebeverteilungsstudien an Ratten zeigten, dass Fexofenadin die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet.

Pseudoephedrinhydrochlorid ist ein oral aktives sympathomimetisches Amin und übt eine abschwellende Wirkung auf die Nasenschleimhaut aus. Pseudoephedrinhydrochlorid ist als wirksames Mittel zur Linderung von verstopfter Nase aufgrund allergischer Rhinitis anerkannt. Pseudoephedrin erzeugt periphere Wirkungen ähnlich denen von Ephedrin und zentrale Wirkungen ähnlich, aber weniger intensiv als Amphetamine. Es hat das Potenzial für erregende Nebenwirkungen. Bei der empfohlenen oralen Dosis hat es bei normotensiven Erwachsenen wenig oder keine Druckwirkung.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Fexofenadinhydrochlorid bei Probanden mit saisonaler allergischer Rhinitis war ähnlich wie bei gesunden Probanden.

Resorption

Die Pharmakokinetik von Fexofenadinhydrochlorid und Pseudoephedrinhydrochlorid bei getrennter Verabreichung wurde gut charakterisiert. Fexofenadine pharmacokinetics were linear for oral doses of fexofenadine hydrochloride up to a total daily dose of 240 mg (120 mg twice daily). Peak fexofenadine plasma concentrations were similar between adolescent (12-16 years of age) and adult subjects.

The bioavailability of fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride from ALLEGRA-D (fexofenadine hcl and pseudoephedrine hcl) 12 HOUR Extended-Release Tablets is similar to that achieved with separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component.

Fexofenadine hydrochloride was rapidly absorbed following single-dose administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride tablet with median time to mean maximum fexofenadine plasma concentration of 191 ng/mL occurring 2 hours post-dose. Pseudoephedrine hydrochloride produced a mean single-dose pseudoephedrine peak plasma concentration of 206 ng/mL which occurred 6 hours post-dose. Nach mehrfacher Gabe im Steady-State wurde 2 Stunden nach Gabe eine Fexofenadin-Spitzenkonzentration von 255 ng/ml beobachtet. Nach mehrfacher Gabe im Steady-State wurde 5 Stunden nach Gabe eine Pseudoephedrin-Spitzenkonzentration von 411 ng/ml beobachtet. Die Verabreichung von ALLEGRA-D (Fexofenadin hcl und Pseudoephedrin hcl) 12 STUNDEN mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Bioverfügbarkeit von Fexofenadin um etwa 50% (AUC 42% und Cmax 46%). Die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) wurde um 50% verzögert. Die Rate oder das Ausmaß der Pseudoephedrin-Resorption wurde nicht durch die Nahrung beeinflusst. Daher sollte ALLEGRA-D (Fexofenadin hcl und Pseudoephedrin hcl) 12 STUNDEN auf nüchternen Magen mit Wasser eingenommen werden (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG).

Verteilung

Fexofenadin ist zu 60% bis 70% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich Albumin und a1-saures Glykoprotein. Die Proteinbindung von Pseudoephedrin beim Menschen ist nicht bekannt. Pseudoephedrinhydrochlorid wird weitgehend in extravaskuläre Stellen verteilt (scheinbares Verteilungsvolumen zwischen 2,6 und 3,5 L / kg).

Metabolismus

Ungefähr 5% der Gesamtdosis von Fexofenadinhydrochlorid und weniger als 1% der oralen Gesamtdosis von Pseudoephedrinhydrochlorid wurden durch Lebermetabolismus eliminiert.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Fexofenadin betrug 14,4 Stunden nach Gabe von 60 mg Fexofenadinhydrochlorid zweimal täglich im Steady State bei gesunden Probanden. Studien zur Massenbilanzierung am Menschen dokumentierten eine Rückgewinnung von etwa 80% bzw. 11% der Fexofenadinhydrochlorid-Dosis im Kot bzw. im Urin. Da die absolute Bioverfügbarkeit von Fexofenadinhydrochlorid nicht nachgewiesen wurde, ist nicht bekannt, ob die fäkale Komponente in erster Linie nicht resorbiertes Arzneimittel oder das Ergebnis der biliären Ausscheidung ist.

Es wurde gezeigt, dass Pseudoephedrin eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von 4-6 Stunden hat, die vom pH-Wert des Urins abhängt. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei einem pH-Wert des Urins unter 6 verringert und kann bei einem pH-Wert des Urins über 8 erhöht sein.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik in speziellen Populationen (für Nieren-, Leberfunktionsstörungen und Alter), die nach einer Einzeldosis von 80 mg Fexofenadinhydrochlorid erhalten wurden, wurde in einer separaten Studie mit ähnlichem Design mit denen von gesunden Probanden verglichen.

Wirkung des Alters. Bei älteren Probanden ( ≥ 65 Jahre) waren die maximalen Plasmaspiegel von Fexofenadin um 99% höher als bei jüngeren Probanden (<65 Jahre). Die mittleren Fexofenadin-Eliminationshalbwertszeiten waren ähnlich denen, die bei jüngeren Probanden beobachtet wurden.

Renal beeinträchtigt. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 41-80 ml/ min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance 11-40 ml/min) Nierenfunktionsstörung waren die maximalen Plasmaspiegel von Fexofenadin um 87% bzw. 111% höher und die mittleren Eliminationshalbwertszeiten um 59% bzw. 72% länger als bei gesunden Probanden. Die maximalen Plasmaspiegel bei Dialysepatienten (Kreatinin-Clearance < 10 ml / min) waren 82% höher und die Halbwertszeit um 31% länger als bei gesunden Probanden.

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Pseudoephedrin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Der größte Teil der oralen Dosis von Pseudoephedrinhydrochlorid (43-96%) wird jedoch unverändert im Urin ausgeschieden. Eine Abnahme der Nierenfunktion wird daher wahrscheinlich die Clearance von Pseudoephedrin signifikant verringern, wodurch die Halbwertszeit verlängert und eine Akkumulation erreicht wird.

Aufgrund der erhöhten Bioverfügbarkeit und Halbwertszeit von Fexofenadinhydrochlorid und Pseudoephedrinhydrochlorid wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosis von einer Tablette einmal täglich als Anfangsdosis empfohlen (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Leberfunktionsstörung. Die Pharmakokinetik von Fexofenadinhydrochlorid bei Patienten mit Lebererkrankungen unterschied sich nicht wesentlich von der bei gesunden Probanden beobachteten. Die Wirkung auf die Pharmakokinetik von Pseudoephedrin ist unbekannt.

Auswirkungen des Geschlechts. In mehreren Studien wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Fexofenadinhydrochlorid beobachtet.

Pharmakodynamik

Quaddel und Flare. Human Histamin Haut Quaddeln und Flare Studien nach Einzel- und zweimal täglichen Dosen von 20 mg und 40 mg Fexofenadin-Hydrochlorid zeigten, dass das Medikament eine Antihistamin-Wirkung von 1 Stunde zeigt, erreicht maximale Wirkung nach 2-3 Stunden, und eine Wirkung ist immer noch nach 12 Stunden zu sehen. Es gab keine Hinweise auf Toleranz gegenüber diesen Effekten nach 28 Tagen der Dosierung. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist unbekannt.

Auswirkungen auf QTc. Bei Hunden (30 mg / kg oral zweimal täglich über 5 Tage) und Kaninchen (10 mg / kg intravenös über 1 Stunde) verlängerte Fexofenadinhydrochlorid die QTc nicht bei Plasmakonzentrationen, die mindestens dem 17- bzw. 38-fachen der therapeutischen Plasmakonzentrationen beim Menschen entsprachen (basierend auf einer Fexofenadinhydrochlorid-Dosis von 60 mg zweimal täglich). Bei Konzentrationen bis zu 1 x 10-5 M Fexofenadin wurde kein Effekt auf den Calciumkanalstrom, den verzögerten K + -Kanalstrom oder die Aktionspotentialdauer in Meerschweinchen-Myozyten, den Na + -Strom in neugeborenen-Myozyten der Ratte oder auf den verzögerten Calcium-K + -Kanal beobachtet, der aus dem menschlichen Herzen kloniert wurde. Diese Konzentration betrug mindestens das 21-fache der therapeutischen Plasmakonzentration beim Menschen (basierend auf einer Fexofenadinhydrochlorid-Dosis von 60 mg zweimal täglich).

Kein statistisch signifikanter Anstieg des mittleren QTc-Intervalls im Vergleich zu Placebo wurde bei 714 Probanden mit saisonaler allergischer Rhinitis beobachtet, die Fexofenadinhydrochlorid-Kapseln in Dosen von 60 mg bis 240 mg zweimal täglich für 2 Wochen erhielten, oder bei 40 gesunden Probanden, die Fexofenadinhydrochlorid als Lösung zum Einnehmen in Dosen von bis zu 400 mg zweimal täglich für 6 Tage erhielten.

Eine 1-Jahres-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von 240 mg Fexofenadin-Hydrochlorid (n= 240) im Vergleich zu Placebo (n=237) bei gesunden Probanden ergab keinen statistisch signifikanten Anstieg des mittleren QTc-Intervalls für die mit Fexofenadin-Hydrochlorid behandelte Gruppe vor und nach der Behandlung 1, 2, 3, 6, 9, und 12 Monate Behandlung.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

Klinische Studien

In einer 2-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie an Probanden im Alter von 12 bis 65 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis aufgrund einer Ambrosia-Allergie (n=651) reduzierte die zweimal täglich verabreichte Kombinationstablette mit 60 mg Fexofenadinhydrochlorid / 120 mg Pseudoephedrinhydrochlorid signifikant die Intensität von Niesen, Rhinorrhoe, juckender Nase / Gaumen / Rachen, juckenden / wässrigen / roten Augen und verstopfter Nase.

In drei 2-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an Probanden im Alter von 12 bis 68 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis (n = 1634) reduzierte Fexofenadinhydrochlorid 60 mg zweimal täglich die Gesamtsymptomwerte (die Summe der Einzelwerte für Niesen, Rhinorrhoe, juckende Nase / Gaumen / Rachen, juckende / wässrige / rote Augen) im Vergleich zu Placebo signifikant. Statistisch signifikante Reduktionen der Symptomwerte wurden nach der ersten 60-mg-Dosis beobachtet, wobei die Wirkung während des gesamten 12-Stunden-Intervalls erhalten blieb. Im Allgemeinen gab es keine zusätzliche Verringerung der Gesamtsymptomwerte bei höheren Dosen von Fexofenadin-Hydrochlorid bis zu 240 mg zweimal täglich. Obwohl die Anzahl der Probanden in einigen der Untergruppen gering war, gab es keine signifikanten Unterschiede in der Wirkung von Fexofenadinhydrochlorid über die nach Geschlecht, Alter und Rasse definierten Untergruppen von Probanden. Im Vergleich zu Placebo wurde nach einer Einzeldosis von 60 mg Fexofenadin-Hydrochlorid bei Probanden mit saisonaler allergischer Rhinitis, die Ambrosia-Pollen in einer Umweltexpositionseinheit ausgesetzt waren, nach 60 Minuten ein Wirkungseintritt zur Verringerung der Gesamtsymptomwerte, mit Ausnahme einer verstopften Nase, beobachtet.

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