Erfahren Sie mehr über die RAS-Initiative

Das „Hub and Spoke“ -Modell: Das FNLCR dient als Forschungsdrehscheibe, die Forschungsmitarbeiter national und international verbindet.

Das übergeordnete Ziel der RAS-Initiative ist es, die Krebsforschungsgemeinschaft zu mobilisieren, um Wege zu entwickeln, um Krebserkrankungen, die durch mutierte RAS verursacht werden, in einem offenen Modell der Zusammenarbeit zwischen Regierung, Wissenschaft und Industrie zu verstehen und zu bekämpfen. Dieser Ansatz wird als „Hub and Spoke“ -Modell bezeichnet. Das Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNLCR) fungiert als Drehscheibe, die sich mit der größeren Gemeinschaft von RAS-Forschern auf der ganzen Welt verbindet und Anstrengungen kombiniert und neue Wege schafft, um das komplexe Problem der RAS anzugehen.

Nachricht von Dr. Lowy

Der stellvertretende NCI-Direktor diskutiert den Fortschritt der RAS-Initiative und ihr Ziel, ein virtuelles Netzwerk von Wissenschaftlern zu schaffen, die zusammenarbeiten, um das RAS-Problem zu lösen.

Das Problem mit RAS-Genen

Es ist seit mehr als drei Jahrzehnten bekannt, dass über ein Drittel aller menschlichen Krebserkrankungen, einschließlich eines hohen Prozentsatzes von Bauchspeicheldrüsen-, Lungen- und Darmkrebs, werden durch Mutationen in RAS-Genen verursacht. Bisher war die Entwicklung von Möglichkeiten zur Blockierung der RAS-Genfunktion unwirksam. NCI startete die RAS-Initiative aufgrund des Ausmaßes dieser Herausforderung sowie des potenziellen klinischen Nutzens. Die Hauptmitglieder der RAS—Genfamilie – KRAS, HRAS und NRAS — kodieren Proteine, die eine zentrale zytoplasmatische Rolle bei der Zellsignalisierung spielen. Wenn RAS-Gene mutiert sind, wachsen Zellen unkontrolliert und entziehen sich Todessignalen. RAS-Mutationen machen auch Zellen resistent gegen einige verfügbare Krebstherapien. Obwohl Wissenschaftler in den letzten 30 Jahren große Fortschritte beim Verständnis der Signalwege gemacht haben, die RAS-Gene steuern, betrachten viele RAS-Proteine immer noch als praktisch „nicht medikamentöse“ Ziele für die Therapie.

Mutante RAS-Proteine waren teilweise schwer zu zielen, weil sie in einer intrinsischen Enzymaktivität defekt sind und sie im „on“ (GTP-gebundenen) Zustand einfrieren (siehe Diagramm unten). Es ähnelt einem Auto mit einem Gaspedal, das nicht loslässt (grüner Pfeil nach unten) und Bremsen, die nicht einrasten (roter Pfeil nach oben). Fortschritte in der Technologie und ein verbessertes Verständnis der RAS-Signalisierung und -regulierung haben jedoch Möglichkeiten geschaffen, diese Situation anzugehen.

Ziehen von RAS zurück in den Ring liefert eine aktuelle Übersicht über das RAS-Problem. Eine Community-Ansicht der Gene, aus denen der größere RAS-Signalweg besteht, finden Sie in unserem Blogbeitrag RAS Pathway v2.0.

RAS-Proteine sind wichtig für die normale Entwicklung. Aktives RAS fördert das Wachstum, die Proliferation und die Migration von Zellen. In normalen Zellen empfängt RAS Signale und gehorcht diesen Signalen, um schnell zwischen der aktiven (GTP) Form und den inaktiven (GDP-Form) Zuständen zu wechseln. Mutiertes RAS * bleibt im aktiven Zustand stecken, ignoriert gegenteilige Signale und treibt Zellen dazu, krebsartig zu werden.

Kredit: Jim Hartley, NCI RAS Initiative

RAS Initiative Origins

Seit den frühen 1970er Jahren hat das NCI einen Vertrag finanziert, der das einzige staatlich finanzierte Forschungs- und Entwicklungszentrum (FFRDC) unterstützt, das sich hauptsächlich der biomedizinischen Forschung widmet. Das FFRDC befindet sich auf einem Regierungscampus in Frederick, MD, und hat der wissenschaftlichen Gemeinschaft eine Vielzahl von Labordienstleistungen erbracht, Forschung als Reaktion auf nationale Bedürfnisse durchgeführt, und überwachte Unteraufträge für das NCI seit über 40 Jahren.Im Jahr 2011, auf Vorschlag des National Cancer Advisory Board des NCI, ernannte der ehemalige NCI-Direktor Harold Varmus den operativen Laborarm des FFRDC Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNLCR) und gründete einen beratenden Ausschuss (jetzt Frederick National Lab Advisory Committee oder FNLAC genannt). Der FNLAC empfahl dem FNLCR, wichtige und ehrgeizige Projekte in der Krebsforschung zu identifizieren und durchzuführen, die ohne orchestrierte Anstrengungen schwer zu verfolgen wären.

Nach eingehender Beratung mit der Forschungsgemeinschaft und mit dem FNLAC, Dr. Varmus, seine NCI-Kollegen und die Leiter von Leidos Biomedical Research, Inc. (der derzeitige Auftragnehmer für das FFRDC) startete die RAS-Initiative im Jahr 2013. Bestehende Ressourcen innerhalb des FFRDC wurden umgeleitet, um ein Zentrum für Forschungsaktivitäten unter der Leitung von Frank McCormick, einem weithin angesehenen Leiter der Forschung an RAS-Proteinen, zu etablieren.

Aufsicht

Die Aufsicht über die NCI-RAS-Initiative erfolgt auf verschiedenen Ebenen. Ein Führungsteam innerhalb des NCI betreibt das Programm administrativ auf Regierungsseite und interagiert eng mit den Programmleitern des Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNLCR), um die Programmrichtung zu entwickeln und den Fortschritt zu bewerten. Das Frederick National Lab Advisory Committee (FNLAC) war maßgeblich an der Genehmigung des Konzepts der RAS-Initiative beteiligt und wird regelmäßig von der Ad-hoc-RAS-Arbeitsgruppe aktualisiert (siehe unten). Diese Ad-hoc-Gruppe bewertet die wissenschaftlichen Ziele, die Ausrichtung, die Prioritäten und den Fortschritt der Hub-Projekte am FNLCR sowie die Schnittstellen des Hubs zur Industrie und zur außeruniversitären Gemeinschaft.

NCI-Führung

Dr. Sharpless Klein

Norman E. Sharpless, MD, Direktor des NCI

Sara Hook, Ph.D.

Program Officer for National Missions, Contracting Officer Representative

Ed Harlow, Ph.D.

Special Assistant to the NCI Director

Frederick National Laboratory for Cancer Research RAS Leadership

Frank McCormick, Ph.D., F.R.S., DSc (Hon), RAS National Program Advisor, FNLCR and Professor, UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center

Ethan Dmitrovsky, M.D.

Director, FNLCR

Dwight V. Nissley, Ph.D.Direktor des Cancer Research Technology Program, FNLCR

RAS Initiative Advisory Groups

  • Frederick National Lab Advisory Committee (FNLAC)

Ad-hoc-RAS-Arbeitsgruppe

Der Zweck dieser Arbeitsgruppe ist es, die höchste Qualität der aufsicht über die technischen Aspekte der RAS-Initiative und Bereitstellung von Erkenntnissen und Empfehlungen an den NFAC und den Ad-hoc-RAS-Unterausschuss für Aufsicht.

Die Evaluierungen umfassen die wissenschaftlichen Ziele, die Ausrichtung, die Prioritäten und den Zeitplan der RAS-Forschungsprojekte am FNLCR-Hub. Ein Hauptziel des Programms ist es, die Krebsforschungsgemeinschaft zu mobilisieren, um gemeinsam therapeutische Strategien gegen KRAS-Onkogene zu entwickeln. Die Evaluierungen werden auch die Mittel umfassen, mit denen die RAS-Initiative die außeruniversitäre Gemeinschaft und Industrie einbezieht, beispielsweise durch Zusammenarbeit; Input zu Finanzierungsmöglichkeiten; und Austausch von Ideen, Daten, und Reagenzien. Die Ergebnisse dieser Arbeitsgruppe werden für die Bewertung des Fortschritts dieser „nationalen Mission“ von unschätzbarem Wert sein und Erkenntnisse für die Entwicklung neuer nationaler Missionen liefern.

Vorsitzender der Ad-hoc-RAS-Arbeitsgruppe

David A. Tuveson, M.D., Ph.D.
Roy J. Zuckerberg Professor
Direktor des Krebszentrums
Cold Spring Harbor Laboratory
Cold Spring Harbor, New York

Mitglieder der Ad-hoc-RAS-Arbeitsgruppe

Professor, Pharmazeutische Chemie
Co-Direktor, Small Molecule Discovery Center
Universität von Kalifornien, San Francisco

Gideon E. Bollag, Ph.D.
Vorstandsvorsitzender
Plexxikon, Inc.
Berkeley, Kalifornien

Christin E. Burd, Ph.D.
Assistenzprofessorin für Krebsbiologie und Genetik
Ohio State University Comprehensive Cancer Center

Channing J. Der, Ph.D.
Sarah Graham Kenan Distinguished Professor
Abteilung für Pharmakologie
UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Die Universität von North Carolina in Chapel Hill
Chapel Hill, North Carolina

Nader Fotouhi, Ph.D.
Wissenschaftlicher Leiter
TB Alliance
New York, New York

Martha S. Leiter, Ph.D.
Direktor
Gemeinsames Institut für biologische Wissenschaften
Oak Ridge National Laboratory
Oak Ridge, Tennessee

Elizabeth M. Jaffee, M.D.
Stellvertretender Direktor des Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
Der Dana und Albert Cubby Broccoli Professor für Onkologie
Co-Direktor des Viragh Center für Bauchspeicheldrüsenkrebs
Die Johns Hopkins University
Baltimore, Maryland

Robert D. Schreiber, Ph.D.
Alumni Stiftungsprofessor für Pathologie und Immunologie
Professor für molekulare Mikrobiologie
Direktor, Washington University Center für humane Immunologie und Immuntherapie-Programme
Programm Co-Leader, Tumorimmunologie
Siteman Comprehensive Cancer Center
Washington University School of Medicine
St. Louis, Missouri

Kevin M. Shannon, M.D.
Auerback Distinguished Professorship in Pediatric Molecular Oncology
Helen Diller Family Comprehensive Cancer Zentrum
Universität von Kalifornien, San Francisco

Roger K. Sunahara, Ph.D.
Professor für Pharmakologie
Abteilung für Pharmakologie
Universität von Kalifornien, San Diego
La Jolla, Kalifornien

Matthew Vander Heiden, M.D., Ph.D.
Howard Hughes Medical Institute Faculty Scholar
Außerordentlicher Professor für Biologie
Koch-Institut für integrative Krebsforschung
Massachusetts Institute of Technology
Cambridge, Massachusetts

Von Amts wegen

Lawrence J. Marnett, Ph.D.
Dekan der Grundlagenwissenschaften
Mary Geddes Stahlman Professorin für Krebsforschung
Professorin für Biochemie, Chemie und Pharmakologie
Vanderbilt University School of Medicine
Nashville, Tennessee

Sara Hook, Ph.D.
Programmbeauftragte für nationale Missionen
Beauftragter für Vertragsverhandlungen
Nationales Krebsinstitut
Nationale Gesundheitsinstitute
Bethesda, Maryland

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