Allegra-D

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. In laboratory animals, no anticholinergic or alpha1-adrenergic-receptor blocking effects were observed. De plus, aucun effet sédatif ou autre sur le système nerveux central n’a été observé. Des études de distribution tissulaire radiomarquées chez le rat ont indiqué que la fexofénadine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Le chlorhydrate de pseudoéphédrine est une amine sympathomimétique active par voie orale et exerce une action décongestionnante sur la muqueuse nasale. Le chlorhydrate de pseudoéphédrine est reconnu comme un agent efficace pour le soulagement de la congestion nasale due à la rhinite allergique. La pseudoéphédrine produit des effets périphériques similaires à ceux de l’éphédrine et des effets centraux similaires, mais moins intenses, aux amphétamines. Il a le potentiel d’effets secondaires excitateurs. À la dose orale recommandée, il a peu ou pas d’effet presseur chez les adultes normotensifs.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du chlorhydrate de fexofénadine chez les sujets atteints de rhinite allergique saisonnière était similaire à celle des volontaires sains.

Absorption

La pharmacocinétique du chlorhydrate de fexofénadine et du chlorhydrate de pseudoéphédrine administrés séparément ont été bien caractérisées. Fexofenadine pharmacokinetics were linear for oral doses of fexofenadine hydrochloride up to a total daily dose of 240 mg (120 mg twice daily). Peak fexofenadine plasma concentrations were similar between adolescent (12-16 years of age) and adult subjects.

The bioavailability of fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride from ALLEGRA-D (fexofenadine hcl and pseudoephedrine hcl) 12 HOUR Extended-Release Tablets is similar to that achieved with separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component.

Fexofenadine hydrochloride was rapidly absorbed following single-dose administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride tablet with median time to mean maximum fexofenadine plasma concentration of 191 ng/mL occurring 2 hours post-dose. Pseudoephedrine hydrochloride produced a mean single-dose pseudoephedrine peak plasma concentration of 206 ng/mL which occurred 6 hours post-dose. Après administration multiple à l’état d’équilibre, une concentration maximale de fexofénadine de 255 ng/mL a été observée 2 heures après l’administration. Après administration multiple à l’état d’équilibre, une concentration maximale de pseudoéphédrine de 411 ng/mL a été observée 5 heures après l’administration. L’administration d’ALLEGRA-D (hcl fexofénadine et hcl pseudoéphédrine) 12 HEURES avec un repas riche en matières grasses a diminué la biodisponibilité de la fexofénadine d’environ 50% (ASC 42% et Cmax 46%). Le délai jusqu’à la concentration maximale (Tmax) a été retardé de 50 %. La vitesse ou l’étendue de l’absorption de la pseudoéphédrine n’a pas été affectée par les aliments. Par conséquent, ALLEGRA-D (hcl fexofénadine et hcl pseudoéphédrine) doit être pris 12 HEURES à jeun avec de l’eau (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Distribution

La fexofénadine est liée à 60% à 70% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine et à la glycoprotéine acide a1. La liaison protéique de la pseudoéphédrine chez l’homme n’est pas connue. Le chlorhydrate de pseudoéphédrine est largement distribué dans les sites extravasculaires (volume apparent de distribution compris entre 2,6 et 3,5 L / kg).

Métabolisme

Environ 5% de la dose totale de chlorhydrate de fexofénadine et moins de 1% de la dose orale totale de chlorhydrate de pseudoéphédrine ont été éliminés par métabolisme hépatique.

Élimination

La demi-vie d’élimination moyenne de la fexofénadine était de 14,4 heures après l’administration de 60 mg de chlorhydrate de fexofénadine, deux fois par jour, à l’état d’équilibre chez des volontaires sains. Des études sur le bilan de masse humain ont documenté une récupération d’environ 80% et 11% de la dose de chlorhydrate de fexofénadine dans les fèces et l’urine, respectivement. Étant donné que la biodisponibilité absolue du chlorhydrate de fexofénadine n’a pas été établie, on ignore si le composant fécal est principalement un médicament non absorbé ou le résultat d’une excrétion biliaire.

Il a été démontré que la pseudoéphédrine a une demi-vie d’élimination moyenne de 4 à 6 heures, qui dépend du pH de l’urine. La demi-vie d’élimination est diminuée à un pH de l’urine inférieur à 6 et peut être augmentée à un pH de l’urine supérieur à 8.

Populations particulières

La pharmacocinétique de populations particulières (pour insuffisance rénale, hépatique et âge), obtenue après une dose unique de 80 mg de chlorhydrate de fexofénadine, a été comparée à celle de sujets sains dans une étude distincte de conception similaire.

Effet de l’âge. Chez les sujets plus âgés (≥ 65 ans), les concentrations plasmatiques maximales de fexofénadine étaient supérieures de 99 % à celles observées chez les sujets plus jeunes (< 65 ans). Les demi-vies moyennes d’élimination de la fexofénadine étaient similaires à celles observées chez les sujets plus jeunes.

Atteinte rénale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 41 à 80 mL/min) à sévère (clairance de la créatinine de 11 à 40 mL/min), les concentrations plasmatiques maximales de fexofénadine étaient respectivement 87 % et 111 % plus élevées et les demi-vies d’élimination moyennes étaient respectivement 59 % et 72 % plus longues que celles observées chez les volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales chez les sujets dialysés (clairance de la créatinine < 10 mL/min) étaient supérieures de 82 % et la demi-vie était de 31 % plus longue que celle observée chez les volontaires sains.

Aucune donnée n’est disponible sur la pharmacocinétique de la pseudoéphédrine chez les sujets présentant une insuffisance rénale. Cependant, la majeure partie de la dose orale de chlorhydrate de pseudoéphédrine (43 à 96%) est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Une diminution de la fonction rénale est donc susceptible de diminuer significativement la clairance de la pseudoéphédrine, prolongeant ainsi la demi-vie et entraînant une accumulation.

Sur la base de l’augmentation de la biodisponibilité et de la demi-vie du chlorhydrate de fexofénadine et du chlorhydrate de pseudoéphédrine, une dose d’un comprimé une fois par jour est recommandée comme dose initiale chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du chlorhydrate de fexofénadine chez les sujets atteints d’une maladie hépatique ne différait pas sensiblement de celle observée chez les volontaires sains. L’effet sur la pharmacocinétique de la pseudoéphédrine est inconnu.

Effet du genre. Dans plusieurs essais, aucune différence cliniquement significative liée au sexe n’a été observée dans la pharmacocinétique du chlorhydrate de fexofénadine.

Pharmacodynamique

Wheal et Flare. Des études sur la papule et les poussées cutanées à l’histamine humaine après des doses uniques et deux fois par jour de 20 mg et de 40 mg de chlorhydrate de fexofénadine ont démontré que le médicament présente un effet antihistaminique à 1 heure, atteint un effet maximal à 2-3 heures et un effet est toujours observé à 12 heures. Il n’y avait aucune preuve de tolérance à ces effets après 28 jours d’administration. La signification clinique de ces observations est inconnue.

Effets sur le QTc. Chez le chien (30 mg/kg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours) et le lapin (10 mg/kg par voie intraveineuse pendant 1 heure), le chlorhydrate de fexofénadine n’a pas prolongé l’intervalle QTc à des concentrations plasmatiques

qui étaient respectivement d’au moins 17 et 38 fois les concentrations plasmatiques thérapeutiques chez l’homme (sur la base d’une dose de chlorhydrate de fexofénadine de 60 mg deux fois par jour). Aucun effet n’a été observé sur le courant du canal calcique, le courant du canal K+ retardé ou la durée du potentiel d’action dans les myocytes de cobaye, le courant Na + dans les myocytes néonataux de rat, ou sur le canal redresseur K + retardé cloné à partir du cœur humain à des concentrations allant jusqu’à 1 x 10-5 M de fexofénadine. Cette concentration était au moins 21 fois la concentration plasmatique thérapeutique chez l’homme (sur la base d’une dose de 60 mg deux fois par jour de chlorhydrate de fexofénadine).

Aucune augmentation statistiquement significative de l’intervalle QTc moyen par rapport au placebo n’a été observée chez 714 sujets atteints de rhinite allergique saisonnière ayant reçu des capsules de chlorhydrate de fexofénadine à des doses de 60 mg à 240 mg deux fois par jour pendant 2 semaines ou chez 40 volontaires sains ayant reçu du chlorhydrate de fexofénadine en solution buvable à des doses allant jusqu’à 400 mg deux fois par jour pendant 6 jours.

Une étude de 1 an visant à évaluer l’innocuité et la tolérabilité de 240 mg de chlorhydrate de fexofénadine (n = 240) par rapport au placebo (n = 237) chez des volontaires sains n’a pas révélé d’augmentation statistiquement significative de l’intervalle QTc moyen pour le groupe traité par chlorhydrate de fexofénadine lors d’un prétraitement évalué et après 1, 2, 3, 6, 9, et 12 mois de traitement.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

Études cliniques

Dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé actif de 2 semaines chez des sujets âgés de 12 à 65 ans atteints de rhinite allergique saisonnière due à une allergie à l’herbe à poux (n = 651), le comprimé combiné de 60 mg de chlorhydrate de fexofénadine / 120 mg de chlorhydrate de pseudoéphédrine administré deux fois par jour a considérablement réduit l’intensité des éternuements, de la rhinorrhée, des démangeaisons du nez / du palais / de la gorge, des démangeaisons / larmoiements / yeux rouges, et la congestion nasale.

Dans trois essais multicentriques randomisés en double aveugle contrôlés contre placebo de deux semaines chez des sujets âgés de 12 à 68 ans atteints de rhinite allergique saisonnière (n = 1634), le chlorhydrate de fexofénadine 60 mg deux fois par jour a considérablement réduit les scores totaux des symptômes (la somme des scores individuels pour éternuements, rhinorrhée, démangeaisons du nez / du palais / de la gorge, démangeaisons / larmoiements / yeux rouges) par rapport au placebo. Des réductions statistiquement significatives des scores de symptômes ont été observées après la première dose de 60 mg, l’effet étant maintenu tout au long de l’intervalle de 12 heures. En général, il n’y a pas eu de réduction supplémentaire des scores de symptômes totaux avec des doses plus élevées de chlorhydrate de fexofénadine jusqu’à 240 mg deux fois par jour. Bien que le nombre de sujets dans certains des sous-groupes était faible, il n’y avait pas de différences significatives dans l’effet du chlorhydrate de fexofénadine entre les sous-groupes de sujets définis par le sexe, l’âge et la race. Le début de l’action pour la réduction des scores de symptômes totaux, à l’exclusion de la congestion nasale, a été observé à 60 minutes par rapport au placebo après une dose unique de 60 mg de chlorhydrate de fexofénadine administrée à des sujets atteints de rhinite allergique saisonnière qui ont été exposés au pollen d’herbe à poux dans une unité d’exposition environnementale.

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