Le modèle « Hub and Spoke »: le FNLCR sert de centre de recherche qui relie les collaborateurs de recherche au niveau national et international.
L’objectif global de l’initiative RAS est de mobiliser la communauté de la recherche sur le cancer pour développer des moyens de comprendre et de cibler les cancers provoqués par des RAS mutants dans un modèle ouvert de collaboration entre les chercheurs gouvernementaux, universitaires et industriels. Cette approche est appelée un modèle « hub and spoke ». Le Laboratoire national de recherche sur le cancer de Frederick (FNLCR) agit comme la plaque tournante qui relie la plus grande communauté de chercheurs du SAR à travers le monde en combinant les efforts et en créant de nouvelles façons d’aborder la question complexe du SAR.
- Message du Dr Lowy
- Le problème avec les gènes RAS
- Origines de l’Initiative RAS
- Supervision
- Direction du NCI
- Frederick National Laboratory for Cancer Research RAS Leadership
- Groupes consultatifs de l’Initiative RAS
- Groupe de travail Ad hoc RAS
- Président du Groupe de travail Ad hoc RAS
- Membres du Groupe de travail Ad hoc RAS
- Ex Officio
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Message du Dr Lowy
Le directeur adjoint du NCI discute des progrès de l’Initiative RAS et de son objectif de créer un réseau virtuel de scientifiques collaborant pour résoudre le problème RAS.
Le problème avec les gènes RAS
On sait depuis plus de trois décennies qu’environ un tiers de tous les cancers humains, y compris un pourcentage élevé de cancers du pancréas, du poumon et du colorectal, sont provoqués par des mutations dans les gènes RAS. Jusqu’à présent, le développement de moyens de bloquer la fonction du gène RAS s’est avéré inefficace. NCI a lancé l’initiative RAS en raison de l’ampleur de ce défi, ainsi que des avantages cliniques potentiels. Les principaux membres de la famille des gènes RAS — KRAS, HRAS et NRAS — codent pour des protéines qui ont un rôle cytoplasmique pivot dans la signalisation cellulaire. Lorsque les gènes RAS sont mutés, les cellules se développent de manière incontrôlable et échappent aux signaux de mort. Les mutations RAS rendent également les cellules résistantes à certaines thérapies anticancéreuses disponibles.
Bien que les scientifiques aient fait de grands progrès au cours des 30 dernières années vers la compréhension des voies de signalisation contrôlées par les gènes RAS, beaucoup considèrent encore les protéines RAS comme des cibles pratiquement « non contrôlables” pour la thérapie.
Les protéines RAS mutantes ont été difficiles à cibler, en partie parce qu’elles sont défectueuses dans une activité enzymatique intrinsèque, les gelant à l’état « on” (lié au GTP) (voir schéma ci-dessous). Il est similaire à une voiture avec un accélérateur qui ne se relâche pas (flèche verte vers le bas) et des freins qui ne s’engagent pas (flèche rouge vers le haut). Mais les progrès technologiques et une meilleure compréhension de la signalisation et de la réglementation RAS ont créé des opportunités pour remédier à cette situation.
Faire glisser RAS dans l’anneau fournit un examen récent du problème RAS. Pour une vue communautaire des gènes qui composent la plus grande voie RAS, consultez notre article de blog, Voie RAS v2.0.
Les protéines RAS sont importantes pour le développement normal. Le RAS actif stimule la croissance, la prolifération et la migration des cellules. Dans les cellules normales, RAS reçoit des signaux et obéit à ces signaux pour basculer rapidement entre les états actifs (GTP) et inactifs (GDP). Le RAS* muté est bloqué à l’état actif, ignore les signaux contraires et conduit les cellules à devenir cancéreuses.
Origines de l’Initiative RAS
Depuis le début des années 1970, le NCI a financé un contrat qui soutient le seul Centre de recherche et développement financé par le Gouvernement fédéral (FFRDC) consacré principalement à la recherche biomédicale. Situé sur un campus gouvernemental à Frederick, MD, le FFRDC a fourni une variété de services de laboratoire à la communauté scientifique, effectué des recherches en réponse aux besoins nationaux et supervisé des sous-traitants pour le NCI depuis plus de 40 ans.
En 2011, à la suite d’une suggestion du Conseil Consultatif national sur le cancer du NCI, l’ancien directeur du NCI, Harold Varmus, a nommé la branche laboratoire opérationnel du Laboratoire National de recherche sur le cancer de la FFRDC Frederick (FNLCR) et a créé un comité consultatif (maintenant appelé le Comité Consultatif du Laboratoire National de Frederick ou FNLAC). La FNLAC a recommandé que la FNLCR identifie et entreprenne des projets importants et ambitieux en recherche sur le cancer qu’il serait difficile de poursuivre sans un effort orchestré.
Après de longues consultations avec la communauté de recherche et avec le FNLAC, le Dr Varmus, ses collègues du NCI et les dirigeants de Leidos Biomedical Research, Inc. (le contractant actuel de la FFRDC) a lancé l’initiative RAS en 2013. Les ressources existantes au sein de la FFRDC ont été redirigées pour établir un centre d’activités de recherche sous la direction de Frank McCormick, un leader largement respecté de la recherche sur les protéines RAS.
Supervision
La supervision de l’Initiative des RAS du NCI se fait à divers niveaux. Une équipe de direction au sein du NCI gère administrativement le programme du côté du gouvernement et interagit étroitement avec les dirigeants du programme au Laboratoire national de recherche sur le cancer de Frederick (PNLCR) pour élaborer l’orientation du programme et évaluer les progrès. Le Comité consultatif du Laboratoire national de Frederick a joué un rôle déterminant dans l’approbation du concept de l’Initiative RAS et reçoit des mises à jour périodiques du Groupe de travail Ad hoc RAS (voir ci-dessous). Ce groupe ad hoc évalue les objectifs scientifiques, l’orientation, les priorités et les progrès des projets du centre au PNLCR, ainsi que la façon dont le centre interagit avec l’industrie et la communauté extra-muros.
Direction du NCI
Norman E. Sharpless, MD, Directeur du NCI
Sara Hook, Ph.D.
Program Officer for National Missions, Contracting Officer Representative
Ed Harlow, Ph.D.
Special Assistant to the NCI Director
Frederick National Laboratory for Cancer Research RAS Leadership
Frank McCormick, Ph.D., F.R.S., DSc (Hon), RAS National Program Advisor, FNLCR and Professor, UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
Ethan Dmitrovsky, M.D.
Director, FNLCR
Dwight V. Nissley, Ph.D.Directeur du Programme de Technologie de recherche sur le cancer, FNLCR
Groupes consultatifs de l’Initiative RAS
- Comité Consultatif national des Laboratoires Frederick (FNLAC)
Groupe de travail Ad hoc RAS
Le but de ce groupe de travail est d’assurer une surveillance de la plus haute qualité des aspects techniques de l’Initiative sur les RAS et de fournir des conclusions et des recommandations au NFAC et au Sous-comité de surveillance Ad hoc sur les RAS.
Les évaluations incluront les objectifs scientifiques, l’orientation, les priorités et les échéanciers des projets de recherche sur les SAR au centre de la LRPN. L’un des principaux objectifs du programme est de mobiliser la communauté de la recherche sur le cancer pour entreprendre en collaboration la mission de développer des stratégies thérapeutiques contre les oncogènes KRAS. Les évaluations incluront également les moyens par lesquels l’initiative RAS engage la communauté et l’industrie extra-muros, par exemple, par la collaboration; la contribution sur les possibilités de financement; et le partage d’idées, de données et de réactifs. Les conclusions de ce groupe de travail seront d’une valeur inestimable pour évaluer les progrès de cette » mission nationale » et fourniront un éclairage pour le développement de nouvelles missions nationales.
Président du Groupe de travail Ad hoc RAS
David A. Tuveson, MD, PH.D.
Roy J. Zuckerberg Professeur
Directeur du Centre de cancérologie
Cold Spring Harbor Laboratory
Cold Spring Harbor, New York
Membres du Groupe de travail Ad hoc RAS
Michelle Arkin, Ph.D.
Professeur, Chimie Pharmaceutique
Codirecteur, Small Molecule Discovery Center
Université de Californie à San Francisco
Gideon E. Bollag, Ph.D.
Directeur Général
Plexxikon, Inc.
Berkeley, Californie
Christin E. Burd, Ph.D.
Professeur adjoint, Biologie et génétique du cancer
Centre complet du cancer de l’Université d’État de l’Ohio
Channing J. Der, Ph.D.
Sarah Graham Kenan Professeur émérite
Département de Pharmacologie
UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
L’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill
Chapel Hill, Caroline du Nord
Nader Fotouhi, Ph.D.
Directeur scientifique
TB Alliance
New York, New York
Martha S. Head, Ph.D.
Directrice
Institut conjoint des Sciences Biologiques
Laboratoire national d’Oak Ridge
Oak Ridge, Tennessee
Elizabeth M. Jaffee, MD.
Directeur adjoint du Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
Professeur d’oncologie Dana et Albert Cubby Broccoli
Codirecteur du Centre Skip Viragh pour le cancer du pancréas
Université Johns Hopkins
Baltimore, Maryland
Robert D. Schreiber, Ph.D.
Professeur de Pathologie et d’Immunologie Doté d’anciens élèves
Professeur de Microbiologie Moléculaire
Directeur du Centre d’Immunologie Humaine et de Programmes d’immunothérapie de l’Université de Washington
Codirecteur du programme, Immunologie tumorale
Siteman Comprehensive Cancer Center
École de médecine de l’Université de Washington
St. Louis, Missouri
Kevin M. Shannon, MD
Professeur émérite Auerback en Oncologie moléculaire pédiatrique
Helen Diller Family Comprehensive Centre de cancérologie
Université de Californie à San Francisco
Roger K. Sunahara, Ph.D.
Professeur de Pharmacologie
Département de Pharmacologie
Université de Californie, San Diego
La Jolla, Californie
Matthew Vander Heiden, MD, PH.D.
Chercheur de la faculté de l’Institut médical Howard Hughes
Professeur agrégé de biologie
Koch Institute for Integrative Cancer Research
Massachusetts Institute of Technology
Cambridge, Massachusetts
Ex Officio
Lawrence J. Marnett, Ph.D.
Doyenne des Sciences fondamentales
Mary Geddes Stahlman Professeure de Recherche sur le cancer
Professeure de Biochimie, Chimie et Pharmacologie
École de médecine de l’Université Vanderbilt
Nashville, Tennessee
Sara Hook, Ph.D.
Agente de programme pour les Missions nationales
Représentante de l’Agent de négociation des contrats
Institut national du Cancer
Instituts nationaux de la Santé
Bethesda, Maryland