Pouvons-nous vivre éternellement?

L’immortalité est une obsession humaine, recherchée à travers l’histoire, la littérature, l’art et la religion. L’immortalité a incité Frankenstein à fabriquer sa créature, alors qu’elle fixe Lord Voldemort dans la série Harry Potter. Le premier empereur chinois Qin Shi Huang a cherché un élixir de vie, mais il a même échoué. La durée de vie s’est considérablement étendue au cours du siècle dernier, mais la vie est toujours aussi éloignée que jamais – bien que de nombreux scientifiques pensent que nous serons en mesure de ralentir le vieillissement et de vivre en meilleure santé.

Le vieillissement est complexe, associé à une accumulation de dommages, une perte de fonction et une vulnérabilité accrue. Aujourd’hui, en moyenne, une personne vivra des décennies de plus qu’un agriculteur de l’âge du bronze et plus longtemps que ses ancêtres du 19e siècle. Alors que la durée de vie humaine continue de progresser, dépassant désormais 70 ans dans le monde et plus de 80 ans dans les pays de l’OCDE, le nombre d’années de vie en bonne santé a stagné. « De plus en plus de personnes atteignent un âge avancé, mais aussi une mauvaise santé pour une plus grande partie de leur vie », explique Colin Selman, chercheur en vieillissement à l’Université de Glasgow au Royaume-Uni. Dans ses laboratoires, les chercheurs se sont concentrés sur les souris vivant plus longtemps pour les aider à vivre en meilleure santé à mesure qu’elles vieillissent.

La plupart d’entre nous essaient de comprendre comment vivre une vie plus saine

« L’accent n’est plus mis sur la prolongation de la vie », convient Ilaria Bellantuono, biologiste des cellules souches à l’Université de Sheffield au Royaume-Uni. « La plupart essaient de comprendre comment vivre une vie plus saine.’Il existe une liste restreinte de composés qui, selon les scientifiques, pourraient offrir de réels avantages anti-âge: la metformine, la glucosamine et la rapamycine sont les principaux concurrents. L’optimisme est motivé par les découvertes, à partir des années 1990, selon lesquelles les modifications des gènes peuvent affecter considérablement la durée de vie des animaux de laboratoire. Cela laissait espérer que les médicaments pourraient moduler le vieillissement. « Notre institut ici est fondé sur le paradigme selon lequel le taux de vieillissement peut être modifié », explique Eric Verdin, directeur du Buck Institute for Research in Aging en Californie, aux États-Unis. Des entreprises en démarrage dotées de stratégies anti-âge se dirigent vers des essais cliniques, et certains médicaments supposés ralentir l’âge sont testés pour les maladies liées à l’âge. Comme il existe une longue liste de maladies communes qui touchent rarement les jeunes, il doit y avoir des processus ou des causes communs liés au vieillissement qui aident à les conduire.

Comment vivre plus longtemps

La restriction calorique est une stratégie éprouvée depuis longtemps pour prolonger la durée de vie des organismes, des levures, des bactéries et des vers aux mouches et aux souris. Cela fonctionne parce que limiter les aliments appuie sur un bouton de pause pour la croissance et la reproduction, et encourage plutôt l’entretien et la reconstruction. Son impact biologique a été mieux compris ces dernières années. « Les restrictions caloriques modifient des centaines de gènes. Ce n’est pas subtil « , dit Verdin. « Il met les organismes dans un état plus résistant au stress. »Cela pourrait aussi être la façon dont l’exercice peut lutter contre le vieillissement.

Une illustration montrant les facteurs de vieillissement

Source: © Vari Telleria (représenté par newdivision.co.uk )

Il a été démontré que la limitation de l’apport calorique prolonge la durée de vie de nombreux organismes modèles – mais pourriez-vous l’absorber?

Nos cellules ont des capteurs de nutriments pour déterminer la disponibilité des aliments. « Ces capteurs régulent de grands programmes de gènes qui régulent eux-mêmes le taux de vieillissement », explique Verdin. Malheureusement, manger 20 à 40% moins de calories que la normale n’est pas un mode de vie souhaitable ou peut-être même sain pour la plupart des gens. La chasse est lancée pour les molécules capables de reproduire la restriction calorique pour ses effets anti-âge – un terme tabou pour beaucoup dans le domaine, avec ses connotations de pseudoscience.

L’anti-âge en médecine repose cependant sur une base scientifique solide, contrairement à de nombreux produits cosmétiques aux prétentions anti-âge. Il y a même une entreprise d’un milliard de dollars liée à une découverte d’évasion – les cellules sénescentes. Chez les vertébrés, ces cellules s’accumulent dans tous les types de tissus à mesure qu’elles vieillissent. La sénescence sauve la vie : elle provoque la sécrétion de composés protecteurs par une cellule et l’arrêt de sa division, ce qui la protège contre le cancer. Les souris – et les personnes – avec des gènes mutés qui arrêtent la sénescence meurent prématurément d’un cancer, explique Judy Campisi, une scientifique de l’Institut Buck qui a été la pionnière de la recherche sur la sénescence. Les cellules sénescentes sécrètent des centaines de composés, dont beaucoup favorisent l’inflammation, ce qui aide à réparer les tissus. Mais il y a un inconvénient.  » Certaines de ces molécules sont une arme à double tranchant. Lorsqu’ils sont chroniquement présents, ils favorisent l’inflammation chronique, qui est un contributeur majeur à toutes les maladies majeures liées à l’âge « , explique Campisi. Pire encore, les cellules sénescentes ont tendance à s’accumuler avec l’âge et à amener leurs voisins à entrer eux aussi dans un état de zombie.

Une mauvaise alimentation, l’obésité et le tabagisme en particulier poussent les cellules vers la sénescence. Il y a 10 ans, le laboratoire de Campisi a aidé à décrire environ 40 molécules différentes qu’ils sécrètent, mais aujourd’hui des centaines sont connues. Beaucoup sont des cytokines pro-inflammatoires, de petites protéines qui initient et propagent l’inflammation. « Ces cellules sont présentes au bon moment et au bon endroit pour entraîner une gamme de pathologies. Ils sont une arme à feu fumante « , explique Campisi. Les cellules sénescentes sont vitales pour prévenir le cancer, mais peuvent rendre la vie misérable dans notre vieillesse. « Il s’agit d’un mécanisme suppresseur de tumeurs qui peut également entraîner un cancer plus tard dans la vie, ironiquement », a déclaré Campisi à un auditoire lors d’une session anti-âge à la conférence Basel Life en Suisse en octobre dernier. « Si vous n’êtes pas déprimé, vous ne faites pas attention.’

Campisi a pour mission de tuer ces cellules persistantes en utilisant des agents sénolytiques. Un certain nombre d’entreprises les développent. Le leader est Unity Biotechnology, une société basée à San Francisco, aux États-Unis, qui est née du travail dans le laboratoire de Campisi et d’autres. En 2018, Unity a annoncé qu’elle ciblait les cellules sénescentes chez les patients souffrant d’arthrose du genou. L’injection de sénolytiques dans des souris de laboratoire arthritiques a tué les cellules sénescentes et a permis aux souris de mieux marcher.

Les cellules sénescentes sont présentes au bon moment et au bon endroit. Ils sont un pistolet à fumer

Une étude menée à la Mayo Clinic dans le Minnesota, aux États-Unis, a utilisé un transgène pour tuer les cellules sénescentes chez les souris et a constaté une augmentation significative de leur santé. Leur durée de vie maximale n’a pas changé: ils sont toujours morts comme les animaux non traités, mais ils sont morts en meilleure santé.1 « Nous ne parlons pas ici d’immortalité – bien que certains gars de la Silicon Valley aimeraient cela – mais d’une vie plus saine », explique Campisi. Elle croit que les médicaments qui éliminent les cellules sénescentes pourraient aider les patients atteints de cancer. Les adultes traités pour une leucémie lorsqu’ils étaient enfants ont souvent l’air de 20 ans de plus que leur âge réel.  » Nous soupçonnons que ce vieillissement accéléré est dû à la présence de cellules sénescentes. Si nous pouvions les tuer peu de temps après la chimiothérapie, les patients pourraient récupérer sans trop d’effets secondaires « , explique Campisi. Elle voit un obstacle étant le ciblage spécifique de différents types de cellules sénescentes et la discrimination entre elles et les cellules normales.

Une fois que suffisamment de cellules sénescentes s’accumulent, l’environnement d’un tissu penche vers la fibrose et la cicatrisation, plutôt que vers la régénération. « C’est une première étape dans les tissus dysfonctionnels et les tissus prédisposés à développer une maladie », explique Bellantuono. Elle dit qu’au départ, on pensait que les cellules souches étaient protégées du vieillissement, mais on ne croit plus que ce soit vrai. Comme beaucoup de scientifiques dans le domaine, elle considère maintenant les sénolytiques comme l’étoile montante. Elle enquête sur un agent qui, selon elle, pourrait empêcher les cellules de tomber en sénescence.

« Il a été démontré que si vous tuez les cellules sénescentes, même à un âge avancé, vous régénérez beaucoup mieux les tissus et cela pourrait prévenir l’apparition de plusieurs maladies, dont l’ostéoporose, les maladies cardiovasculaires et même certains cancers », explique Bellantuono. « Ce sont les médicaments qui nous passionnent le plus.’Si les agents sénolytiques peuvent s’avérer efficaces contre les maladies liées à l’âge et sûrs, ils pourraient être déployés contre le vieillissement biologique lui-même. « Le rêve est de développer ces médicaments à prendre toutes les quelques années, pour nettoyer vos cellules sénescentes et restaurer la fonction tissulaire », explique Campisi.

Cibles de petites molécules

Un consensus s’est également dégagé sur le fait qu’il existe trois ou quatre voies biologiques essentielles au vieillissement. Ceci est renforcé par la découverte que la durée de vie peut être prolongée par des mutations génétiques uniques dans les voies de détection des nutriments, telles que l’insuline / facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF). Des niveaux élevés d’IGF1 peuvent provoquer un vieillissement rapide et un cancer. Des interventions avec de petites molécules dans ces voies sont à l’étude.

Une photo représentant des médicaments anti-âge potentiels en cours de recherche

Source: © Vari Telleria (représenté par newdivision.co.uk )

Un certain nombre de médicaments anti-âge potentiels font l’objet de recherches, notamment la metformine, la glucosamine et la rapamycine

La metformine est le traitement oral le plus utilisé pour traiter le diabète de type 2 et figure sur la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé. Des études montrent qu’un traitement à long terme par la metformine, à partir de l’âge moyen, a prolongé la durée de vie des souris mâles. Une étude a révélé une augmentation de 14% de la durée de vie lorsque le traitement par la metformine a commencé à trois mois chez la souris. Utilisée pour la première fois chez l’homme dans les années 1950, la metformine réduit la production de glucose dans le foie et sensibilise les organes à l’insuline. ‘Nous savons que cela améliore la fonction mitochondriale, mais il existe toute une série d’autres voies qui semblent être affectées par la metformine, c’est donc à l’étude », explique Bellantuono.

L’impact anti-âge de la Metformine a été attribué à une diminution des taux d’insuline, à une diminution de la signalisation de l’IGF-1, à une inhibition de la voie mTOR, à une réduction des dommages à l’ADN et à des impacts favorables sur l’inflammation et la sénescence cellulaire. En 2016, des scientifiques américains ont proposé un essai clinique randomisé et contrôlé ciblant le vieillissement avec la Metformine (Tame).2 Il vise à inscrire 3000 patients âgés de 65 à 79 ans.

La metformine pourrait montrer un potentiel anti-âge et être extrêmement peu coûteuse, mais il n’y a pas de propriété intellectuelle pour exciter l’industrie. L’ambitieux essai Tame recherche toujours un financement adéquat, avec environ la moitié de la somme totale nécessaire obtenue jusqu’à présent. L’Albert Einstein College of Medicine de New York, aux États-Unis, est le sponsor de l’essai Tame. Il note qu’une étude prospective britannique sur le diabète (UKPDS) a comparé la metformine à d’autres médicaments antidiabétiques et a constaté une diminution du risque de maladie cardiovasculaire. Les notes d’essai indiquent que s’il s’agit d’un médicament anti-âge, il devrait être associé à une maladie moins liée à l’âge en général.

D’autres sont plus sceptiques. « Je ne pense pas qu’il soit possible de commercialiser la metformine pour le traitement du vieillissement », déclare Alexander Pickett, directeur de l’exploitation de la société biopharma et investisseur Juvenescence. Il attribue à la metformine son intérêt pour les petites molécules qui pourraient prolonger la durée de vie et la durée de vie des personnes.

Une autre molécule intéressante est la rapamycine, un composé antifongique fabriqué par une bactérie Streptomyces découverte dans le sol de l’île de Pâques. Il s’est avéré avoir des effets immunosuppresseurs et est utilisé pour prévenir le rejet d’organes chez les patients transplantés. La recherche a ensuite mis au jour la voie de signalisation mTOR (cible mammalienne de la rapamycine), un contrôleur maître du métabolisme de la croissance cellulaire. Le blocage de cette voie sensible aux nutriments prolonge la vie des levures, des nématodes, des mouches des fruits et des souris et protège contre les maladies liées à l’âge.

La voie mTOR est un régulateur accepté de la longévité. Une revue de 2013 a noté que les inhibiteurs de mTOR sont déjà approuvés cliniquement. Les effets secondaires empêchent son utilisation chez les patients en bonne santé, mais « les médicaments qui ciblent la voie mTOR pourraient un jour devenir largement utilisés pour ralentir le vieillissement et réduire les pathologies liées à l’âge chez l’homme », ont écrit les auteurs de la revue.3

La voie mTOR est activée lorsque beaucoup de nutriments sont présents et stimule la croissance et la reproduction. Si vous altérez la voie ou la rendez moins efficace, un organisme se préparera à une situation avec moins de nutriments et commencera à conserver et à remodeler les tissus, explique Selman. De cette façon, il est similaire à l’impact des déficits caloriques chez les animaux de laboratoire, en pressant les cellules dans un mode « réparation, entretien, reconstruction ». ‘La rapamycine inhibe un complexe particulier dans la voie mTOR. Si vous nourrissez des souris de rapamycine, vous prolongez considérablement leur durée de vie « , explique Selman. De faibles doses de rapamycine atténuent le mTOR chez les souris et allongent leur durée de vie. Aux États-Unis, le Dog Ageing Project traite les chiens d’âge moyen avec de la rapamycine pour voir si cela améliore également leur santé et leur longévité.

Les médicaments qui ciblent la voie mTOR pourraient un jour être utilisés pour ralentir le vieillissement chez l’homme

Les effets secondaires connus de la rapamycine ont poussé les entreprises à rechercher des analogues plus sûrs pour les patients et les maladies où elle pourrait avoir le plus d’impact. Il a été démontré qu’un inhibiteur de mTOR de Novartis améliore la réponse immunitaire au vaccin contre la grippe chez les personnes âgées, un problème étonnamment courant. Un essai est en cours et la société dérivée resTORbio a obtenu les résultats d’un essai de phase II sur l’inhibiteur (RTB101).

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), un élément constitutif de nombreuses enzymes importantes impliquées dans le métabolisme, diminue avec l’âge dans plusieurs tissus et constitue un objectif majeur du laboratoire de Verdin à l’Institut Buck. « Nous essayons de comprendre les voies qui régulent les niveaux de NAD+ et comment nous pouvons aider à les maintenir stables pendant le vieillissement », explique Verdin. Une approche qu’il adopte consiste à fournir des suppléments de petites molécules qui aident les cellules à synthétiser le NAD +, tandis qu’une autre consiste à inhiber les enzymes qui utilisent le NAD +.

ROS: méchants ou vaccins ?

Une illustration montrant le concept de réparation de l'ADN

Source: © Vari Telleria (représenté par newdivision.co.uk )

Les espèces réactives de l’oxygène ne sont pas les méchants qu’elles sont souvent peintes comme dans les publicités cosmétiques – de faibles niveaux peuvent déclencher la réparation de l’ADN dans les cellules

Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) sont le méchant pantomime du vieillissement dans l’imagination populaire, mais les preuves scientifiques disent « Oh non, ce n’est pas le cas.’ S’il est vrai que des quantités élevées de ROS endommagent les cellules ou les organismes de laboratoire, de faibles concentrations ont l’effet inverse et peuvent être bénéfiques. « Ce que nous avons observé, c’est que si nous induisons des doses physiologiques de ROS, les vers vivent plus longtemps, ce qui était inattendu », explique Michael Ristow, biochimiste à l’Ecole polytechnique fédérale de Zurich, en Suisse, rappelant son article historique.4 Petites quantités de ROS alertent le noyau du stress. La cellule active ensuite un orchestre de gènes qui stimulent la réparation des dommages de l’ADN, des protéines pour détoxifier et réparer les dommages et accélérer le contrôle de la qualité. ‘Pour le mettre dans un langage commun, c’est comme une vaccination », explique Ristow: ROS prime la cellule pour les insultes et les blessures et déclenche la réparation et l’entretien.

Ristow est également enthousiasmé par le potentiel de la glucosamine, un composé présent naturellement dans le corps humain. La glucosamine est prise depuis longtemps pour restaurer le cartilage, mais Ristow dit qu’au moins une grande étude la lie à une mortalité globale réduite et plusieurs études à une incidence moindre du cancer. C’est un inhibiteur léger du métabolisme du glucose, qui pousse une cellule à utiliser d’autres sources d’énergie. La cellule métabolise ensuite les acides gras à l’intérieur des mitochondries, le seul endroit où ils peuvent être oxydés en toute sécurité. Cela pompe les ROS, qui commutent les cellules en mode de désintoxication et de reconstruction.

Les sucres et les amidons activent beaucoup moins les mitochondries que les acides gras, explique Ristow; la cellule l’a trop facilement. Un passage aux mitochondries et au ROS pousse sur une piste différente. Ristow dit que cela ressemble un peu à l’effet de l’exercice, lorsque les cellules commencent à générer plus d’énergie en utilisant les mitochondries. « Il s’agit de forcer la cellule à utiliser les mitochondries plus efficacement », explique Ristow. Les mitochondries sont également plus actives dans une situation de restriction calorique que lorsque le corps est suralimenté.

Ristow souligne que la glucosamine ne provoque aucun effet secondaire. C’est crucial. Si des personnes en bonne santé d’âge moyen prennent un médicament préventif contre le vieillissement malsain, elles doivent s’assurer que ce médicament est sans danger. Il soutient que la glucosamine a un profil de risque encore plus faible que la metformine, qu’il décrit comme un médicament miracle, car personne ne sait exactement comment cela fonctionne. Ce qui est nécessaire pour la glucosamine et d’autres prétendants anti-âge, dit-il, c’est un essai contrôlé randomisé qui dure cinq ou 10 ans.

Mangez plus longtemps

Plutôt que d’imiter l’effet de la restriction calorique avec des médicaments, Valter Longo, directeur du Longevity Institute de l’Université de Californie du Sud aux États-Unis, a exploré une approche diététique qui ne laisserait pas les gens à moitié affamés ou prendre un médicament dont l’efficacité clinique n’a pas été prouvée. « Nous avons une assez bonne image de la façon dont les organismes simples vivent plus longtemps », explique Longo. Lui aussi énumère les voies à l’honneur pour l’anti-âge, telles que le mTOR, l’IGF-1, la PSK et la Sirtuine, mais il a une version légèrement différente de la façon dont l’alimentation les influence. ‘Ce n’est pas nécessairement un excès de calories. Mais une fois que vous obtenez des sucres ou des acides aminés, les systèmes passent en mode de croissance « , dit-il.

Il s’agit de forcer la cellule à utiliser les mitochondries plus efficacement

Il a développé un « régime imitant rapidement’, composé d’ingrédients naturels qu’une personne mange pendant cinq jours. De manière critique, le corps de la personne ne reconnaît pas qu’elle est nourrie, ce qui la fait entrer en mode de jeûne. « Vous n’avez pas besoin d’être toujours sans acides aminés et sans sucres pour réguler ces voies », explique Longo. ‘Il existe des moyens alimentaires qui peuvent affecter les gènes qui affectent ensuite le processus de vieillissement.’Le régime alimentaire a été testé cliniquement et est actuellement testé chez 500 patients atteints de syndrome métabolique. Plus de 100 000 patients en Australie, au Royaume-Uni, aux États-Unis et en Italie ont essayé le régime; il a été prescrit par environ 15 000 médecins. Longo a fondé une société appelée L-Nutra afin de standardiser et de vendre un programme de repas, bien qu’il souligne qu’il n’en profite pas. L’argent est reversé à la recherche et aux organismes de bienfaisance médicaux.

« Nous avons montré que les cycles de faim et d’alimentation peuvent régénérer le pancréas », explique Longo. Il explique que l’élimination des acides aminés et des sucres provoque l’activation de la résistance au stress par les gènes maîtres régulateurs. Beaucoup de déchets sont nettoyés. « Tout est activé pour minimiser les dommages. Pendant ce temps, beaucoup de choses se décomposent. Cela inclut les mitochondries, les protéines et les organites dans la cellule « , explique Longo. La cellule se rend compte qu’elle ne peut pas se maintenir, alors commence à réduire ses effectifs et à se reconstruire. Bien que Longo considère la metformine, le NAD + et la rapamycine comme des composés légitimes d’intérêt, il affirme que les effets secondaires de toute intervention pharmaceutique doivent être pris en compte sur une période de plusieurs décennies.

Une approche plus holistique consiste à considérer le vieillissement du point de vue de la biologie des systèmes. Vadim Gladyshev, généticien à la Harvard Medical School du Massachusetts, aux États-Unis, note que même chez les mammifères, la durée de vie diffère de près de 200 fois. Ses recherches sur 31 espèces ont permis d’identifier environ 1000 gènes dans chaque organe dont les niveaux définissent la durée de vie d’un organisme.5

« Nous avons développé ce que nous appelons des signatures de longévité, en utilisant l’expression des gènes, pour définir les différences entre les états de longue durée et de courte durée », explique Gladyshev. Il dispose de données initiales à partir d’un écran de 3300 composés pour voir quels composés peuvent transformer les organismes en un état de vie plus longue. Les molécules les plus prometteuses sont actuellement testées chez la souris. ‘Notre objectif est de développer une approche impartiale pour identifier de nouveaux composés ou peut-être des combinaisons de composés pour prolonger la durée de vie de manière robuste », explique-t-il. Pour accélérer ces recherches, ils ont développé une horloge de vieillissement épigénétique, représentée par 90 sites dans le génome de la souris, qui permet de quantifier le vieillissement et donc de tester les interventions de longévité sans attendre la mort des souris.6

Le battage médiatique concerne

Tous les chercheurs qui étudient la peur du vieillissement sont des battages médiatiques. « Il y a toute une industrie de médicaments anti-âge sur le marché sans aucune preuve qu’ils fonctionnent », prévient Verdin. Campisi ironise que c’est génial si nous guérissons la maladie, mais « nous serons riches si nous guérissons les rides ». Les allégations sans scrupules sur les cosmétiques et les suppléments jettent une ombre sur les efforts pour ralentir le vieillissement. Pour l’instant, les régulateurs n’ont pas de moyen approuvé de montrer quand les médicaments sont efficaces pour ralentir le vieillissement. En conséquence, les médicaments anti-âge doivent cibler les maladies liées à l’âge. C’est ainsi que les entreprises peuvent obtenir l’approbation réglementaire et être remboursées de la manière habituelle. « Les gens de l’espace aimeraient cibler le vieillissement en général », explique Pickett. Sa société de capital-risque compte deux douzaines d’entreprises sur son radar qui travaillent dans ce domaine.

Pensez aux économies dans les soins de santé

‘Nous ne voulons pas trop taper sur le terrain et dire « L’immortalité arrive mardi les enfants! » dit Pickett. Il ne craint pas que le public ne soit pas familier avec le potentiel du champ: « Nous pouvons attendre que la communauté scientifique dispose de données crédibles, espérons-le au cours des 5 à 10 prochaines années. »

Pourtant, les chercheurs parlent ouvertement de leurs espoirs. « Les gens pourraient commencer à prendre ces médicaments quelque part vers le début du moyen âge. Pensez aux économies dans les soins de santé. Environ 80% de notre budget de santé est consacré au traitement des personnes de plus de 65 ans « , explique Campisi. « Je ne pense pas que l’extension de la durée de vie maximale soit proche à l’horizon. Je pense que l’extension de healthspan est à notre portée. »

Anthony King est un écrivain scientifique basé à Dublin, en Irlande

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