Allegra-D

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. In laboratory animals, no anticholinergic or alpha1-adrenergic-receptor blocking effects were observed. Ezenkívül nem figyeltek meg nyugtató vagy egyéb központi idegrendszeri hatásokat. Patkányokon végzett radioaktív izotóppal jelölt szöveti eloszlási vizsgálatok azt mutatták, hogy a fexofenadin nem lép át a vér-agy gáton.

a pszeudoefedrin-hidroklorid orálisan aktív szimpatomimetikus amin, amely dekongesztáns hatást fejt ki az orrnyálkahártyára. A pszeudoefedrin-hidrokloridot hatékony szerként ismerik fel az allergiás rhinitis okozta orrdugulás enyhítésére. A pszeudoefedrin az efedrinhez hasonló perifériás hatásokat és az amfetaminokhoz hasonló, de annál kevésbé intenzív központi hatásokat eredményez. Ez a potenciális izgató mellékhatások. Az ajánlott orális adagban a normotenzív felnőtteknél alig vagy egyáltalán nem gyakorol nyomást.

farmakokinetika

a fexofenadin-hidroklorid farmakokinetikája szezonális allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges önkéntesekéhez.

felszívódás

a fexofenadin-hidroklorid és a pszeudoefedrin-hidroklorid farmakokinetikáját külön-külön alkalmazva jól jellemezték. Fexofenadine pharmacokinetics were linear for oral doses of fexofenadine hydrochloride up to a total daily dose of 240 mg (120 mg twice daily). Peak fexofenadine plasma concentrations were similar between adolescent (12-16 years of age) and adult subjects.

The bioavailability of fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride from ALLEGRA-D (fexofenadine hcl and pseudoephedrine hcl) 12 HOUR Extended-Release Tablets is similar to that achieved with separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component.

Fexofenadine hydrochloride was rapidly absorbed following single-dose administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride tablet with median time to mean maximum fexofenadine plasma concentration of 191 ng/mL occurring 2 hours post-dose. Pseudoephedrine hydrochloride produced a mean single-dose pseudoephedrine peak plasma concentration of 206 ng/mL which occurred 6 hours post-dose. Az egyensúlyi állapotba történő többszöri adagolás után 2 órával a fexofenadin csúcskoncentrációját 255 ng/mL-ben észlelték. Az egyensúlyi állapotba történő többszöri adagolás után 5 órával 411 ng/mL pszeudoefedrin csúcskoncentrációt figyeltek meg. Az ALLEGRA-d (fexofenadin hcl és pszeudoefedrin hcl) 12 órás alkalmazása magas zsírtartalmú étellel körülbelül 50% – kal csökkentette a fexofenadin biohasznosulását (AUC 42% és Cmax 46%). A maximális koncentrációig eltelt idő (Tmax) 50% – kal késett. A pszeudoefedrin felszívódásának sebességét vagy mértékét az élelmiszer nem befolyásolta. Ezért az ALLEGRA-D-t (fexofenadin hcl és pseudoefedrin hcl) 12 órán át üres gyomorra, vízzel kell bevenni (lásd adagolás és alkalmazás).

Eloszlás

a fexofenadin 60-70% – ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz és A1-savas glikoproteinhez. A pszeudoefedrin fehérje kötődése emberben nem ismert. A pszeudoefedrin-hidroklorid széles körben eloszlik extravaszkuláris helyeken (látszólagos megoszlási térfogat 2, 6 és 3, 5 L/kg között).

metabolizmus

a fexofenadin-hidroklorid teljes dózisának körülbelül 5% – A és a pszeudoefedrin-hidroklorid teljes orális adagjának kevesebb mint 1% – a ürült ki a máj metabolizmusából.

elimináció

a fexofenadin átlagos eliminációs felezési ideje 60 mg fexofenadin-hidroklorid napi kétszeri alkalmazását követően 14, 4 óra volt egészséges önkénteseknél. A humán tömegegyensúly vizsgálatok a fexofenadin-hidroklorid adagjának körülbelül 80% – a, illetve 11% – a visszanyerését igazolták a székletben, illetve a vizeletben. Mivel a fexofenadin-hidroklorid abszolút biohasznosulását nem állapították meg, nem ismert, hogy a székletkomponens elsősorban nem felszívódott gyógyszer vagy az epeürítés eredménye.

a pszeudoefedrin átlagos eliminációs felezési ideje 4-6 óra, ami a vizelet pH-értékétől függ.az eliminációs felezési idő a vizelet pH-értéke 6-nál alacsonyabb, és a vizelet pH-értéke 8-nál magasabb lehet.

Speciális Populációk

Farmakokinetika különleges betegcsoportok (vese -, májkárosodás, a korban), után kapott egy adag 80 mg fexofenadin-hidroklorid, összehasonlították egy egészséges alanyok egy külön tanulmány hasonló design.

az életkor hatása. Idősebb ( ≥ 65 éves) betegeknél a fexofenadin plazma csúcskoncentrációja 99% – kal nagyobb volt, mint a fiatalabb betegeknél (<65 éves). A fexofenadin átlagos eliminációs felezési ideje hasonló volt a fiatalabb betegeknél megfigyeltekhez.

Enyhe (kreatinin-clearance 41-80 mL/perc) – súlyos (kreatinin-clearance 11-40 mL/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a fexofenadin plazma csúcsszintje sorrendben 87%-kal, az átlagos eliminációs felezési idő pedig 59% – kal, illetve 72% – kal hosszabb volt, mint egészséges önkénteseknél. Dialíziskezelésben részesülő betegeknél a plazma csúcsértékek (kreatinin-clearance < 10 mL/perc) 82% – kal voltak nagyobbak,a felezési idő pedig 31% – kal hosszabb, mint egészséges önkénteseknél.

nem állnak rendelkezésre adatok a pszeudoefedrin farmakokinetikájáról veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A pszeudoefedrin-hidroklorid orális adagjának nagy része (43-96%) változatlan formában ürül a vizelettel. A vesefunkció csökkenése ezért valószínűleg jelentősen csökkenti a pszeudoefedrin clearance-ét, ezáltal meghosszabbítja a felezési időt és felhalmozódást eredményez.

a fexofenadin-hidroklorid és a pszeudoefedrin-hidroklorid biohasznosulásának és felezési idejének növekedése alapján a csökkent vesefunkciójú betegeknél kezdő dózisként naponta egyszer egy tabletta ajánlott (lásd adagolás és adagolás).

A fexofenadin-hidroklorid farmakokinetikája májbetegségben szenvedő betegeknél nem különbözött lényegesen az egészséges önkénteseknél megfigyeltektől. A pszeudoefedrin farmakokinetikájára gyakorolt hatás nem ismert.

A Nem hatása. Több vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős, nemekkel összefüggő különbségeket a fexofenadin-hidroklorid farmakokinetikájában.

farmakodinamika

Wheal és Flare. Humán hisztamin bőr wheal és flare vizsgálatokat követően egyszeri és kétszeri napi adag 20 mg és 40 mg fexofenadin-hidroklorid kimutatták, hogy a gyógyszer mutat antihisztamin hatása 1 óra, eléri a maximális hatás 2-3 óra, és egy hatás még mindig látható 12 óra. 28 napos adagolás után nem volt kimutatható tolerancia ezekkel a hatásokkal szemben. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert.

hatások a QTc-re. Kutyáknál (30 mg/ttkg orálisan naponta kétszer 5 napig) és nyulaknál (10 mg/ttkg intravénásan 1 óra alatt) a fexofenadin-hidroklorid nem hosszabbította meg a QTc-t a plazma

koncentrációkban, amelyek legalább 17-szer, illetve 38-szor voltak, a humán terápiás plazmakoncentrációk (napi kétszer 60 mg fexofenadin-hidroklorid dózis alapján). Semmi hatása nem volt megfigyelhető a kalcium-csatorna aktuális, késleltetett K+ csatorna aktuális, illetve cselekvési lehetséges időtartama a tengerimalac myocytes, Na+ aktuális patkány újszülött myocytes, vagy a késleltetett egyenirányító K+ csatorna klónozott emberi szív koncentrációban akár 1 x 10-5 M eredményezheti. Ez a koncentráció legalább 21-szerese volt a humán terápiás plazmakoncentrációnak (napi kétszer 60 mg fexofenadin-hidroklorid adag alapján).

Nincs statisztikailag jelentős növekedése azt jelenti, QTc placebóhoz képest a 714 tantárgyak a szezonális allergiás rhinitis adott fexofenadin-hidroklorid kapszula az adag 60 mg 240 mg naponta kétszer 2 hét, vagy 40 egészséges önkéntesek adott fexofenadin-hidroklorid, mint egy belsőleges oldat adag 400 mg naponta kétszer 6 nap.

1 éves tanulmány célja, hogy értékelje biztonsági tolerálhatóságát 240 mg fexofenadin-hidroklorid (n=240), mint a placebo (n=237) az egészséges önkéntesek, nem tárt fel egy statisztikailag jelentős növekedése a QTc a fexofenadin-hidroklorid kezelt csoportja, ha értékelt előkezelés után 1, 2, 3, 6, 9, 12 hónapos kezelés.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

Klinikai Vizsgálatok

A 2-hetes, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálatban a tantárgyak 12-65 év a szezonális allergiás nátha miatt a parlagfű allergia (n=651), a 60 mg fexofenadin-hidroklorid/120 mg pszeudoefedrin-hidroklorid kombinált tabletta naponta kétszer jelentősen csökkent az intenzitása tüsszögés, orrfolyás, viszkető orr/szájpadlás/torkát, viszkető/vizes/piros szemem, orrdugulás.

A három, 2 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a tantárgyak 12-68 év a szezonális allergiás rhinitis (n=1634), fexofenadin-hidroklorid 60 mg naponta kétszer jelentősen csökkentette a teljes tüneti pontszámok (az összeg az egyes pontszámok a tüsszögés, orrfolyás, viszkető orr/szájpadlás/torkát, viszkető/vizes/vörös szemek) a placebóhoz képest. A tünetek pontszámainak statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg az első 60 mg-os adag után, a hatás a 12 órás intervallum alatt is fennmaradt. Általánosságban elmondható, hogy a fexofenadin-hidroklorid nagyobb dózisaival, napi kétszer 240 mg-ig nem csökkent az összes tünet pontszáma. Bár egyes alcsoportokban az alanyok száma kicsi volt, a fexofenadin-hidroklorid hatása nem volt szignifikáns különbség a nem, életkor és faj szerint meghatározott alcsoportokban. Fellépő akció csökkentés teljes tüneti pontszámok, kivéve orrdugulás, megfigyelhető volt, hogy a 60 perc placebóhoz képest, egyszeri 60 mg fexofenadin-hidroklorid adag tantárgyak a szezonális allergiás rhinitis, ki voltak téve a parlagfű pollen a környezeti expozíció egység.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé. A kötelező mezőket * karakterrel jelöltük