La reazione di Diels-Alder

La reazione di Diels-Alder è impressionante

Oggi introdurremo una reazione che considero la reazione più utile e potente in tutta la chimica organica: la reazione di Diels-Alder.

Sommario

  1. I chimici concordano all’unanimità: la reazione di Diels-Alder è impressionante
  2. La reazione di Diels-Alder
  3. Non essere deludente!
  4. Il Modello di Base del Diels-Alder Reazione
  5. La Freccia-Spingere il Meccanismo di Diels-Alder
  6. Quattro Cose fondamentali Da Sapere Su di Diels-Alder Reazione
  7. Quattro Cose fondamentali, Parte 1: La Diene Deve Essere Coniugato
  8. Quattro Cose fondamentali, Parte 2: Il Diene Deve Essere In s-Conformazione cis
  9. Quattro Cose fondamentali, Parte 3: Sostituenti Sull’Diene O Dienofilo NON Influenzano Il Legame-Formazione / Bond-ultime Modello Di Diels-Alder
  10. Quattro Cose fondamentali, Parte 4. Tuttavia, i sostituenti influenzano il tasso del Diels-Alder. Il tasso è aumentato di EWG sul dienofilo e donatori di elettroni sul Diene
  11. Note
  12. Appendice 1: Che dire di altre dimensioni dell’anello?
  13. Appendice 2: Tre esempi spettacolari della reazione di Diels-Alder
  14. (avanzate) Riferimenti e ulteriori letture

1. I chimici concordano all’unanimità: la reazione di Diels-Alder è fantastica

Ma non prendere la parola di un blogger casuale per questo. Qui ci sono tre eminenti chimici opinione su questa reazione.

2. La reazione di Diels-Ontano

OK. Sei pronto a vederlo?

Preparati.

Eccolo:

Il mio lavoro è fatto qui, gente.

Lezione finita!

3. Non essere deludente!

wait aspetta. Non sei stupito? Non sei impressionato? Non sei spazzato via dalla pura potenza e la bellezza di questo incredibilmente potente processo?

Sei perdonato. A dire il vero, ero un po ” deludente me stesso quando ho imparato questa reazione di nuovo in undergrad. .

Questo perché gli istruttori (me compreso) tendono a iniziare con gli esempi più noiosi, semplici e di mano possibili in modo da ottenere il modello principale, con il risultato che gli studenti perdono di vedere i casi davvero spettacolari.

Quindi, per quanto mi piacerebbe iniziare con questi complessi e bellissimi esempi di Diels-Alder start inizieremo, come vuole la tradizione, nella parte bassa della piscina.

Diamo un’occhiata più da vicino a questa reazione estremamente importante. Prima:

  • I legami fondamentali formati/legami rotti
  • Il semplice meccanismo di spinta della freccia

Il modello di base della reazione di Diels-Alder

Una reazione di Diels-Alder riunisce due componenti.

  • Una parte che chiamiamo “diene”, che è composta da due legami pi adiacenti (cioè coniugati).
  • Il secondo componente è chiamato “dienofilo”, vale a dire” amante del diene”, e ha almeno un legame pi.

Quali legami si formano e quali legami si rompono qui?

Prestare attenzione a questo modello chiave, perché si ripete, più e più e più volte.

In effetti, ogni Diels-Alder che apprendiamo seguirà questo schema.

Si rompono tre legami pi; si formano due legami sigma e un legame pi. Ogni. Singolo. Tempo.

Il risultato è che si forma un nuovo anello a sei membri. (Ogni Single Singolo…. Tempo! )

Il meccanismo di spinta della freccia del Diels-Alder

La mia solita preferenza è quella di tenere a bada i meccanismi fino a quando non abbiamo attraversato alcuni fatti sperimentali, ma qui farò un’eccezione.

Ci sono due modi per disegnare il flusso di elettroni (entrambi corretti): in senso orario e antiorario.

Questo flusso di elettroni è raffigurato con tre frecce, che ho etichettato A, B e C. Fai attenzione a quali legami si formano e si rompono in ogni freccia.

Dovresti essere in grado di vedere che tre legami C–C pi sono rotti e si formano tre nuovi legami C–C (2 legami C-C sigma e un legame C-C pi) indipendentemente dal fatto che il flusso di elettroni proceda in senso orario o antiorario.

6. Quattro cose chiave da sapere Sulla reazione di Diels-Alder

Dopo aver esaminato il flusso di elettroni e il modello di legami che si formano e si rompono, continuiamo con alcune domande molto basilari sul Diels-Alder.

Ecco quattro punti chiave:

  1. Il Diene deve essere coniugato
  2. Il Diene deve essere nella conformazione s-cis
  3. I sostituenti NON cambiano il modello di legami formati/legami rotti
  4. but ma influenzano il tasso!

Quattro cose chiave, Parte 1: Il diene deve essere coniugato

Il diene deve essere coniugato per partecipare ad una reazione di Diels-Alder. Niente coniugazione, niente Diels-Alder. Quindi, mentre l ‘1,3-butadiene subisce prontamente la reazione di Diels-Alder, l’ 1,4 pentadiene (sotto) non lo fa.

(Se non sei chiaro su ciò che costituisce un diene “coniugato”, potresti voler visitare questo post.)

Quattro cose chiave, Parte 2: Il Diene deve essere nella conformazione s-cis

Non è sufficiente che i legami pi del diene siano adiacenti; i due legami C-C pi devono adottare una conformazione in cui si trovano sullo stesso piano (cioè piatto).

Ma anche questo non è sufficiente. Il diene deve adottare una conformazione in cui i due legami pi sono orientati cis al singolo legame C-C centrale in modo che si verifichi il Diels-Alder. In altre parole, il diene deve essere nella conformazione s-cis!

Ad esempio, il Diels-Alder sotto si verifica solo quando il butadiene è nella conformazione s-cis e mai nella s-trans.

Perché? In una parola, geometria. Nella conformazione s-trans, il divario tra le due estremità del diene (a circa 3,7 Å di distanza) non può essere colmato dal dienofilo (lungo circa 1,3 Å). Questo è possibile solo nella conformazione s-cis.

Ci sono molti esempi di dieni che sono “bloccati” nella conformazione s-trans, poiché la rotazione alla conformazione s-cis richiederebbe la rottura dei legami C-C. Questi dieni non possono subire il Diels-Alder.

Quattro cose chiave, Parte 3: I sostituenti sul diene o sul dienofilo NON influenzano il modello di formazione / rottura del legame del Diels-Alder

L’aggiunta di sostituenti al diene o al dienofilo non influisce sul modello di formazione/rottura del legame del Diels-Alder.

Ad esempio, attacciamo un gruppo CH3 (in rosso) su C-1 di butadiene e abbozziamo la stessa reazione con l’etilene.
Questo è l’aspetto del prodotto:

Si noti che il modello di legami che si formano e si rompono è esattamente lo stesso del caso del butadiene stesso! Il modello non richiede che nessuno dei legami con i sostituenti si rompa, quindi li manteniamo tutti intatti.

Lo stesso vale per la sostituzione in C-2. Il modello di legami che si formano e si rompono è identico.

Anche se potrebbe essere difficile da vedere all’inizio, lo stesso vale per esempi molto più complicati, molti dei quali sono mostrati in questa appendice . Tutto il cavolo extra sul diene non cambia il modello di reazione essenziale.

Tutto ciò che abbiamo appena detto sul diene si applica anche al dienofilo. I sostituenti sul dienofilo non influenzano il modello chiave dei legami che si formano e si rompono. I sostituti vengono solo per il viaggio.

Potresti chiederti: possiamo combinare la sostituzione sul diene e sul dienofilo? Puoi scommetterci! È lo stesso schema di prima.

A rischio di ripetermi, fammelo ripetere. Il modello del Diels-Alder richiede la rottura di tre legami pi e la formazione di due legami singoli e un legame pi, risultando in un anello a sei membri. Eventuali legami con i sostituenti sul diene / dienofilo NON si rompono. Questi sostituenti rimangono esattamente gli stessi.

Quattro cose chiave, Parte 4. I sostituenti influenzano il tasso del Diels-Alder. La velocità è aumentata da EWG sul dienofilo e donatori di elettroni sul Diene

Mentre i sostituenti non possono cambiare il modello essenziale della reazione di Diels-Alder, possono influenzare notevolmente la sua velocità.

Come risulta la velocità del Diels-Alder è ordini di grandezza più veloce se c’è un gruppo di ritiro degli elettroni sul dienofilo, ad esempio, la sostituzione di un idrogeno sull’etene con il gruppo di ritiro degli elettroni CN (un nitrile) porta a circa un aumento del 105 della velocità di reazione. .

Altri gruppi funzionali di ritiro degli elettroni comuni che accelereranno la reazione di Diels Alder dei dienofili includono aldeidi, chetoni ed esteri. In breve, qualsiasi gruppo funzionale coniugato con il legame pi che può agire come un accettore pi accelererà una reazione di Diels-Ontano con un tipico diene.

Rendendo il diene più ricco di elettroni aumenta anche la velocità. Per” ricco di elettroni”, intendo qualsiasi sostituente che possa donare densità elettronica al diene. I gruppi alchilici (come il metile e l’etile) sono un esempio, così come i donatori di pi come l’ossigeno e l’azoto.

Ad esempio, l’aggiunta di un gruppo metilico sul butadiene aumenterà la velocità di reazione di un fattore da 3 a più di 100, a seconda del dienofilo .

Avanti: Dieni e dienofili ciclici

Molti studenti lottano con il disegno dei prodotti delle reazioni di Diels-Ontano con dieni e dienofili ciclici. Stavo pensando di affrontare questo argomento in questo post, ma sta diventando troppo lungo. Quindi ce ne occuperemo la prossima volta.

Grazie a Tom Struble per l’assistenza con questo post.

Note

Per i nostri scopi discuteremo solo le normali reazioni di Diels Alder a richiesta di elettroni, con un diene ricco di elettroni e un dienofilo povero di elettroni. Tuttavia, ci sono esempi di reazioni di Diels-Ontano che procedono con dieni poveri di elettroni e dienofili ricchi di elettroni. Queste sono note come reazioni di Diels Alder a richiesta inversa di elettroni.

Nota: queste cifre si applicano effettivamente al ciclopentadiene, non al butadiene, ma i tassi relativi dovrebbero essere simili. Per i dati sperimentali vedere Carey e Sundberg A o direttamente dalla letteratura, qui. (Tedesco)

Appendice 1: Che dire di altre dimensioni dell’anello?

Alcune domande “stupide” sul Diels-Alder che sono in realtà buone domande

1. Questo tipo di reazione è limitato a un” Diene “e un “Dienofilo”, o può essere usato per fare anche altre dimensioni di anelli?

Ottima domanda. Fino a questo punto siamo stati abituati a vedere nucleofili ed elettrofili altamente carichi.

Il Diels-Alder fa parte di una famiglia di reazioni chiamate “reazioni pericicliche” in cui le due componenti di reazione sono relativamente non polari e generalmente non passano attraverso intermedi carichi come carbocazioni

In particolare, la reazione Di Diels-Alder stessa produce anelli a sei membri e solo anelli a sei membri. È necessario un diene e un dienofilo per la reazione. Per questo motivo il Diels-Alder è spesso chiamato cicloaddizione.

Esistono altri tipi di cicloaddizioni? Sì, anche se non sono così comuni o importanti come la cicloaddizione.

Ad esempio, potresti chiederti: cosa succede se non c’è diene? Due alcheni possono combinarsi per creare un anello a quattro membri?

Nelle stesse condizioni del Diels-Alder (cioè solo con il calore), no.

Tuttavia, è possibile ottenere due alcheni da combinare in un ciclobutano, se (e solo se) viene applicata una forte luce ultravioletta (UV).

Questa è chiamata cicloaddizione.

Perché la luce UV è richiesta qui ma non per il Diels-Alder? Grande domanda! Ha a che fare con la simmetria orbitale, e ci arriveremo abbastanza presto.

Lungo linee simili: cosa succede se non c’è dienofilo? Due dieni possono reagire?

In assenza di un dienofilo, il riscaldamento di un diene nelle stesse condizioni non dà un anello a otto membri (che sarebbe una cicloaddizione, a proposito).

Ciò che effettivamente accade è che un diene si combina con un alchene in una reazione di Diels-Alder, formando un anello a sei membri.

Il punto che sto cercando di fare qui è che la combinazione di un diene + alchene che dà un anello a sei membri è particolarmente importante e favorita.

2. Il dienofilo deve essere un alchene?

Il dienofilo non deve essere specificamente un alchene; l’unico requisito è che contenga un legame pi. Può anche essere un alkyne, per esempio. Ad esempio, il decarbossilato di dimetilacetilene (DMAD) è un eccellente dienofilo e, dopo la rottura del legame C-C pi, rimane un alchene. Anche i legami N = N pi possono partecipare alle reazioni di Diels-Alder, purché siano attaccati a gruppi poveri di elettroni, come nel dietilazodicarbossilato (MORTO). Sì, c’è un reagente chiamato MORTO.

Inoltre ci sono esempi di legami C=O che partecipano alle reazioni di Diels-Alder, anche se questo entra nel territorio della reazione di Diels-Alder a domanda inversa di elettroni, un argomento che non siamo ancora vicini a discutere.

Appendice 2: Tre esempi spettacolari della reazione di Diels-Alder

Argomento avanzato.

Ci sono innumerevoli esempi della reazione Di Diels-Alder utilizzata per la sintesi di prodotti naturali. Ho scelto tre sotto.

Gli esempi sembreranno complessi per un principiante-e lo sono. Tuttavia, il punto chiave che voglio martellare a casa è che il modello di legami che si formano e si rompono in tutte queste reazioni non è diverso da quello che vediamo con il buon vecchio butadiene ed etilene.

Tetrodotoxin (Kishi, 1972)

Ci vogliono circa tre anni di intenso addestramento per ottenere una licenza per preparare il pesce palla (Fugu) in Giappone. Perche ‘ mai? Perché il fegato e altri organi selezionati del pesce palla contengono la mortale tossina nervosa tetrodotossina, e ci vuole una pratica tremenda per imparare a preparare i filetti senza contaminare la carne.

La tetrodotossina ha una struttura meravigliosamente complessa. Il gruppo di Yoshito Kishi dell’Università di Harvard sintetizzò per la prima volta la tetrodotossina nel 1972 usando un Diels-Alder per impostare la stereochimica nell’anello a 6 membri del nucleo.

Prova a guardare oltre la complessità per concentrarti sui legami che si formano e si rompono qui: dovresti essere in grado di vedere che sono esattamente gli stessi di quelli che si formano e si rompono nella reazione del butadiene con l’etilene.

L’importanza del Diels-Alder qui è che ha impostato la stereochimica dei carboni C-5 e C-6 (etichettati in rosso) e formato una struttura concava “cis-decalin” che ha permesso al gruppo di Kishi di impostare successivamente il resto dei centri chirali nella molecola (7 totale). Questa strategia classica, pioniera di Woodward, ha permesso la sintesi di una molecola spaventosamente complessa in un momento in cui c’erano pochissimi metodi per la sintesi asimmetrica.

Potresti chiederti a cosa serve SnCl4. E ‘ un acido di Lewis che catalizza la reazione tra il butadiene e il dienofilo. Non solo la catalisi dell’acido di Lewis rende la reazione più veloce, ma la rende anche più selettiva. Non e ‘ un argomento che affronteremo oggi.

Tetraciclina (Myers e Charest, 2005)

Forse hai sentito parlare della tetraciclina antibiotica? Il gruppo di ricerca di Andrew G. Myers dell’Università di Harvard ha sviluppato una piattaforma per la sintesi di una vasta gamma di antibiotici tetracicline che si basa sulla reazione di Diels-Alder.

Cosa rende il Diels-Alder così utile qui? Due cose. In primo luogo, imposta la stereochimica a C-5 (numerato in rosso – non numerazione IUPAC). In secondo luogo, e di gran lunga più importante, è che il Diels-Alder permette di unire insieme due frammenti molto complessi in modo molto prevedibile.

I chimici medicinali fanno comunemente un gran numero di diversi analoghi di un promettente candidato di farmaci e li testano in condizioni biologiche per vedere quale si comporta meglio. La bellezza della strategia di Diels-Alder nella sintesi delle tetracicline è che è convergente; si può fare un diene complesso e un dienofilo complesso e poi riunirli in una fase avanzata.

Questa strategia per la sintesi delle tetracicline è alla base di una società quotata in borsa (Tetrafase) che attualmente porta trattamenti alla clinica.

iso-Odoratin (Newhouse e Schuppe, 2017)

Il Diels-Alder non è una reazione vecchia di muffa che è limitata alle ultime pagine dei libri di testo. Fa molto parte della ricerca chimica attuale e all’avanguardia. Giusto per dimostrare che questa non è una reazione sepolta nel passato, ecco un esempio da gennaio di quest’anno, la sintesi di iso-odoratina (e altre molecole) dal gruppo di Tim Newhouse a Yale.

Si noti che, come in tutti i casi precedenti del Diels-Alder, il modello di legami che si formano e si rompono sono identici.

Il diene in questo caso è estremamente ricco di elettroni, possedendo sia un ossigeno che un azoto (forti donatori di pi entrambi!) direttamente legato al sistema pi.

Esattamente perché C-4 legami con C-5 e non C-4 con C-6 (la regioselettività, in altre parole) è una grande domanda. Affronteremo la questione a tempo debito.

(Advanced) References and Further Reading

Questa reazione ha generato una massiccia quantità di ricerca grazie alla sua versatilità. I documenti elencati qui sono rappresentativi, ma a malapena graffiano la superficie del lavoro che è stato fatto in questo settore.

  1. Synthesen in der hydroaromatischen Reihe
    Otto Diels e Kurt Alder
    Lieb. Ann. Chimica. 1928, 460 (1), 98-122
    DOI: 10.1002/jlac.19284600106
    Questa reazione prende il nome dal suo scopre, Diels e Ontano, che ha ricevuto il Premio Nobel per la Chimica nel 1950 per questo lavoro. In questo articolo, rivendicano il loro territorio nell’applicare la loro reazione in sintesi totale, affermando ” Ci riserviamo esplicitamente l’applicazione della reazione sviluppata da noi alla soluzione di tali problemi”.
  2. Il meccanismo della reazione di Diels-Ontano
    R. B. Woodward, Thomas J. Katz
    Tetraedro 1959, 5(1), 70-89
    DOI: 10.1016/0040-4020 (59)80072-7
    Prof. R. B. Woodward era una figura leggendaria nella chimica organica, e questo articolo descrive varie teorie sul meccanismo della reazione di Diels-Alder.
  3. Reazioni di Diels-alder con richiesta inversa di elettroni. II. La reazione della benzamidina con composti eteroaromatici π-carenti
    P. Figeys, A. Mathy
    Tet. Lett. 1981, 22 (15), 1393-1396
    DOI: 10.1016/S0040-4039(01)90330-2
    La normale reazione di Diels-Ontano procede meglio quando il diene è ricco di elettroni e il dienofilo povero di elettroni. Tuttavia, in alcuni casi, è possibile la polarità opposta e queste reazioni sono note come reazioni inverse di Diels-Ontano a richiesta di elettroni.
  4. La reazione di Diels–Ontano nella sintesi totale
    C. Nicolaou, Scott A. Snyder, Tamsyn Montagnon, Georgios Vassilikogiannakis
    Angew. Chimica. Int. Ed. 2002, 41 (10), 1668-1698
    DOI: 10.1002/1521-3773(20020517)41:10< 1668:: AID-ANIE1668>3.0.CO; 2-Z
    Prof. K. C. Nicolaou (Riso) è un leader attuale nella sintesi totale del prodotto naturale, e questa recensione copre le applicazioni della reazione di Diels-Ontano in questo settore.
  5. Idrofobo accelerazione di Diels-Alder reazioni
    Darryl C. Rideout e Ronald Breslow
    Journal of the American Chemical Society 1980, 102 (26), 7816-7817
    DOI: 10.1021/ja00546a048
    la Presente pubblicazione dal Prof. Breslow (Columbia) è significativa, in quanto descrive un inusuale accelerazione della velocità di Diels-Alder reazione quando eseguita in acqua. Questo è attribuito all’effetto idrofobo, un effetto entropico che costringe i reagenti più vicini.
  6. Diene utile per la reazione di Diels-Alder
    S. Danishefsky e T. Kitahara
    Journal of the American Chemical Society 1974, 96 (25), 7807-7808
    DOI: 10.1021/ja00832a031
    Questo articolo descrive la sintesi e l’utilità di un diene funzionalizzato e reattivo per le reazioni di Diels-Alder. Questo diene è ora comunemente noto come “diene di Danishefsky” dopo il suo creatore, Prof. S. Danishefsky (ora alla Columbia U.).
  7. Nuove strategie per la catalisi organica: La Prima Altamente Enantioselettiva di Organocatalytic di Diels−Alder Reazione
    Kateri A. Ahrendt, Christopher J. Borths, e David W. C. MacMillan
    Journal of the American Chemical Society, 2000, 122 (17), 4243-4244
    DOI: 10.1021/ja000092s
    Enantioselettiva di Diels-Alder reazioni sono possibili e sono un’area attiva di ricerca. Questo articolo del Prof. Dave MacMillan (ora a Princeton) mostra come si può usare l’organocatalisi per ottenere una reazione enantioselettiva di Diels-Alder tramite un intermedio chirale di ioni iminio.
  8. Conservazione della simmetria orbitale
    Roald Hoffmann e Robert B. Woodward
    Conti di ricerca chimica 1968, 1 (1), 17-22
    DOI: 10.1021/ar50001a003
    Questo è un documento estremamente importante. La conservazione della simmetria orbitale consente di prevedere la stereochimica delle reazioni pericicliche (come la reazione di Diels-Ontano). Questo documento è una grande introduzione all’argomento dai suoi creatori e introduce termini pertinenti (soprafacciale, antarafacciale, sinrotatorio, conrotatorio, ecc.). Il Prof. Hoffmann ha ricevuto il Premio Nobel per la Chimica nel 1981 per questo lavoro, e senza dubbio lo avrebbe condiviso con il Prof. Woodward quell’anno (che sarebbe stato il secondo Nobel di Woodward) se non fosse morto prematuramente l’anno precedente.
  9. REAZIONE DI DIELS-ONTANO CATALITICA ENANTIOSELETTIVA: (1S-end)-3-(BICYCLOHEPT-5-EN-2-ILCARBONIL)-2-OSSAZOLIDINONE
    S. Pikul e E. J. Corey
    Org. Synth. 1993, 71, 30
    DOI: 10.15227/orgsyn.071.0030
    Questa procedura del premio Nobel Prof. E. J. Corey (Harvard) dimostra una reazione asimmetrica di Diels-Alder per mezzo di un catalizzatore chirale di Al.

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