Relazione solleva domande circa gli effetti a lungo termine di DAAs per HCV

25 gennaio 2017
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Prospettiva da Nancy S. Reau, MD

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i Ricercatori hanno sollevato interrogativi circa la sicurezza a lungo termine dell’azione diretta di farmaci antivirali per l’epatite C infezione da virus dopo un’analisi della FDA dati scoperti oltre 500 segnalazioni di insufficienza epatica e più di 1.000 segnalazioni di gravi lesioni epatiche correlate a farmaci oltre un recente periodo di 12 mesi.

Secondo gli autori di QuarterWatch, una pubblicazione indipendente del non-profit Institute for Safe Medication Practices (ISMP), la FDA ha anche ricevuto più di 700 segnalazioni di fallimento antivirale relative ai farmaci durante lo stesso arco di tempo.

Lo scorso ottobre, la FDA ha annunciato che avrebbe richiesto ad alcuni DAAS di portare un avvertimento box — il suo avvertimento più importante — dopo aver identificato 24 pazienti che hanno sperimentato una recidiva di infezione da virus dell’epatite B durante il trattamento per HCV. L’infezione ricorrente da HBV può potenzialmente causare gravi problemi al fegato e la morte.

Thomas J. Moore, senior scientist for drug safety and policy presso ISMP, e colleghi hanno dichiarato di aver guardato oltre i casi citati dalla FDA per rivedere i dati più recenti nel sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA, noto anche come rapporti MedWatch.

Moore e colleghi hanno scoperto 524 casi di insufficienza epatica legati a DaaS per infezione da HCV riportati nel periodo di 12 mesi che termina il 30 giugno 2016, inclusi 165 decessi correlati. Dei casi totali, 138 si sono verificati negli Stati Uniti. Inoltre, hanno detto che i dati della FDA includevano 1.058 segnalazioni di gravi lesioni epatiche correlate ai farmaci e 761 casi di fallimento antivirale.

Meno di 3 anni da quando i DAAS sono stati approvati per la prima volta, 250.000 pazienti li hanno presi per l’infezione da HCV nel 2015 ad un costo di circa $50.000 a $125.000 per paziente, a seconda della stima, Moore e colleghi hanno detto. La spesa complessiva per i farmaci ha superato di gran lunga ciò che viene speso dal NIH per studiare tutte le altre malattie infettive, hanno detto.

Moore e colleghi hanno notato la decisione della FDA di accelerare l’approvazione di DaaS riducendo la durata dei test clinici da 26 settimane a 12 settimane per alcuni genotipi.

“Questo è un esempio del prezzo che paghiamo per un’approvazione più rapida dei farmaci con test clinici ridotti”, ha detto Moore a Infectious Disease News. “Non vogliamo davvero saperne di più su un nuovo trattamento farmacologico su cui abbiamo speso più di billion 10-20 miliardi nel solo 2015? Abbiamo speso più del doppio di questi antivirali ad azione diretta per circa 250.000 pazienti come il NIH ha fatto su tutte le ricerche su tutte le malattie infettive.”

Moore e colleghi hanno detto che la FDA ha ricevuto circa 270.000 segnalazioni complessive di eventi avversi di farmaci nel secondo trimestre del 2016, un calo di circa il 20% rispetto al trimestre precedente. Circa il 90% dei 524 rapporti che collegano l’insufficienza epatica a DaaS sono stati presentati alla FDA da professionisti della salute, hanno notato Moore e colleghi. Hanno detto che i dati della FDA hanno sollevato più domande di quelle che hanno risolto su DaaS.

“Mentre gli antivirali ad azione diretta dovrebbero essere classificati come un importante progresso, le domande importanti rimangono senza risposta sui loro effetti a lungo termine e sulla popolazione di pazienti appropriata”, hanno concluso Moore e colleghi.

I rapporti della FDA menzionavano una serie di farmaci, tra cui due prodotti da Gilead Sciences, Sovaldi (sofosbuvir) e Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir).

Secondo il portavoce di Gilead Mark Snyder, più di 1,2 milioni di pazienti infetti da HCV in tutto il mondo sono stati prescritti regimi contenenti sofosbuvir, tra cui oltre 500.000 negli Stati Uniti. Questo potrebbe spiegare i rapporti di alcuni pazienti che hanno avuto un fallimento del trattamento, ha detto Snyder.

Ha anche detto che non sarebbe inaspettato vedere un piccolo sottoinsieme di pazienti con insufficienza epatica perché i regimi a base di sofosbuvir sono gli unici regimi approvati per i pazienti con malattia epatica avanzata.

“Gilead valuta attentamente sia i rapporti di sicurezza post-marketing che i dati di sicurezza dei nostri studi clinici su base continuativa e non ha trovato alcun suggerimento di una relazione causale tra Sovaldi o Harvoni e insufficienza epatica”, ha detto Snyder a Infectious Disease News.

Janssen Pharmaceuticals ha affermato che il profilo degli eventi avversi del suo DAA Olysio (simeprevir)” era coerente con quelli osservati negli studi clinici e si rifletteva nelle informazioni sulla prescrizione”, hanno scritto Moore e colleghi. – di Gerard Gallagher

Riferimento:

ISMP. QuarterWatch. Nuovi dati da 2016 Q2. 2017. http://www.ismp.org/quarterwatch/pdfs/2016Q2.pdf. Accesso al 25 gennaio 2017.

Disclosures: Moore riceve un honorarium da ISMP per il suo lavoro. Snyder è un portavoce di Gilead Sciences.

Prospettiva

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Nancy S. Reau, MD

Ci sono sempre rischi; tuttavia, questi agenti hanno un profilo di sicurezza significativamente superiore rispetto alla terapia precedente.

La risposta virologica sostenuta (o “cura”) diminuisce il rischio di malattia epatica progressiva, cirrosi, scompenso, trapianto, cancro del fegato e mortalità per tutte le cause oltre ogni dubbio. Tuttavia, questa è una diminuzione e i pazienti devono essere monitorati dopo la cura, specialmente se avevano una fibrosi avanzata o una malattia epatica concomitante.

Ogni paziente deve essere attentamente valutato per la cirrosi sottostante, poiché utilizzando la terapia senza una stretta osservazione nei pazienti un rischio più elevato di complicanze può essere molto pericoloso. È anche importante evitare o monitorare con maggiore attenzione gli agenti che potrebbero essere a rischio maggiore in alcuni pazienti (come inibitori della proteasi in pazienti con cirrosi scompensata o sofosbuvir in pazienti in trattamento con amiodarone, ribavirina con anemia o insufficienza renale, ecc.).

La riattivazione dell’HBV è ben riconosciuta, anche se non comune, pertanto la valutazione dell’esposizione all’HBV è essenziale prima del trattamento per evitare complicazioni previste.

I pazienti con carcinoma epatico noto (o carcinoma epatico preesistente ma non diagnosticato) possono essere a rischio di un cambiamento nella biologia del tumore, tuttavia, devono essere fatti ulteriori studi per chiarire questa possibile complicazione. Il trattamento in questo tipo di pazienti è importante da individualizzare.

Oltre a questo, è importante non interpretare erroneamente questo studio. Il beneficio della terapia deve essere valutato rispetto al rischio di malattia epatica progressiva e manifestazioni extraepatiche dell’epatite C se il virus non viene eradicato.

Nancy S. Reau, MD
Chief, section of hepatology, Rush University Medical Center

Disclosures: Reau riferisce di aver ricevuto supporto per la ricerca da AbbVie e di aver prestato servizio in comitati consultivi medici per AbbVie, Gilead e Merck negli ultimi 12 mesi.

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