Allegra-D

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. In laboratory animals, no anticholinergic or alpha1-adrenergic-receptor blocking effects were observed. さらに、鎮静または他の中枢神経系の影響は観察されなかった。 ラットにおける放射性標識された組織分布の研究は、フェキソフェナジンが血液脳関門を通過しないことを示した。

Pseudoephedrine hydrochlorideは、経口的に活性な交感神経アミンであり、鼻粘膜にうっ血除去作用を発揮する。 塩酸プソイドエフェドリンはアレルギー性鼻炎による鼻づまりの緩和に有効な薬剤として認識されている。 Pseudoephedrineはエフェドリンのそれらに類似した周辺効果およびに類似した中央効果を、アンフェタミンよりより少なく強い作り出します。 それは興奮性の副作用の可能性があります。 推薦された口頭線量で、それは正常血圧の大人でほとんど昇圧効果をもたらしません。

薬物動態

季節性アレルギー性鼻炎の被験者における塩酸フェキソフェナジンの薬物動態は、健康なボランティアのものと同様であった。

吸収

フェキソフェナジン塩酸塩および塩酸プソイドエフェドリンの薬物動態は、別々に投与された場合によく特徴付けられている。 Fexofenadine pharmacokinetics were linear for oral doses of fexofenadine hydrochloride up to a total daily dose of 240 mg (120 mg twice daily). Peak fexofenadine plasma concentrations were similar between adolescent (12-16 years of age) and adult subjects.

The bioavailability of fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride from ALLEGRA-D (fexofenadine hcl and pseudoephedrine hcl) 12 HOUR Extended-Release Tablets is similar to that achieved with separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component.

Fexofenadine hydrochloride was rapidly absorbed following single-dose administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride tablet with median time to mean maximum fexofenadine plasma concentration of 191 ng/mL occurring 2 hours post-dose. Pseudoephedrine hydrochloride produced a mean single-dose pseudoephedrine peak plasma concentration of 206 ng/mL which occurred 6 hours post-dose. 定常状態への複数回の投与に続いて、2 5 5ng/mlのフェキソフェナジンピーク濃度が、投与の2時間後に観察された。 定常状態への複数回の投与に続いて、411ng/mLの偽エフェドリンピーク濃度が、投与の5時間後に観察された。 高脂肪食を用いたアレグラ-D(フェキソフェナジンhclおよびpseudoephedrine hcl)12時間の投与は、フェキソフェナジンの生物学的利用能を約50%(AUC42%およびCmax46%)減少させた。 最大濃度までの時間(Tmax)は50%遅れた。 プソイドエフェドリン吸収の速度または程度は食物によって影響されなかった。 したがって、ALLEGRA-D(fexofenadine hclおよびpseudoephedrine hcl)は、空腹時に水で12時間服用する必要があります(投与量および投与量を参照)。

分布

フェキソフェナジンは、血漿タンパク質、主にアルブミンおよびa1-酸糖タンパク質に60%から70%結合している。 ヒトにおけるプソイドエフェドリンのタンパク質結合は知られていない。 Pseudoephedrineの塩酸塩はextravascular場所(2.6と3.5L/kg間の配分の明白な容積)に広く配られます。

代謝

フェキソフェナジン塩酸塩の総用量の約5%および塩酸プソイドエフェドリンの総経口用量の1%未満は、肝代謝によって排除された。

除去

フェキソフェナジンの平均除去半減期は、健康なボランティアで定常状態に、一日二回、フェキソフェナジン塩酸塩60mgの投与後14.4時間 人間の多くのバランスの調査は糞便および尿のfexofenadineの塩酸塩の線量のおよそ80%そして11%の回復を、それぞれ文書化しました。 フェキソフェナジン塩酸塩の絶対的な生物学的利用能は確立されていないので、糞便成分が主に吸収されていない薬物であるか、または胆道排泄の結果であるかは不明である。

Pseudoephedrineは尿pHに依存している4-6時間の平均除去の半減期があるために示されていました。除去の半減期は尿pHより低い6で減り、尿pHより高い8で増

特別集団

塩酸フェキソフェナジン80mgの単回投与後に得られた特別集団(腎臓、肝臓障害、および年齢)における薬物動態を、同様の設計の別の研究

年齢の影響。 高齢者(65歳以上)では、フェキソフェナジンのピーク血漿レベルは、若年者(<65歳)で観察されたものよりも99%高かった。 平均フェキソフェナジン除去半減期は若い被験者で観察されたものと同様であった。

再障害。 軽度(クレアチニンクリアランス41-80mL/分)から重度(クレアチニンクリアランス11-40mL/分)の腎障害を有する被験者では、フェキソフェナジンのピーク血漿レベルは、それぞれ87%および111%であり、平均排除半減期は、健康なボランティアで観察されるよりも、それぞれ59%および72%長かった。 透析患者のピーク血漿レベル(クレアチニンクリアランス<10mL/分)は82%大きく、半減期は健康なボランティアで観察されたよりも31%長かった。

腎障害のある被験者におけるpseudoephedrineの薬物動態に関するデータはありません。 しかし、塩酸プソイドエフェドリン(43-96%)の経口投与量の大部分は、尿中で変化せずに排泄される。 従って腎臓機能の減少はpseudoephedrineの整理をかなり減らすために本当らしいです従って半減期を延長し、蓄積に終って。

フェキソフェナジン塩酸塩およびpseudoephedrine塩酸塩の生物学的利用能および半減期の増加に基づいて、腎機能が低下した患者の開始用量として、一日一回一錠の用量が推奨される(投与量および投与を参照)。

肝障害。 肝疾患を有する被験者における塩酸フェキソフェナジンの薬物動態は、健康なボランティアで観察されたものと実質的に異ならなかった。 Pseudoephedrine pharmacokineticsに対する効果は未知です。性別の影響。

いくつかの試験では、フェキソフェナジン塩酸塩の薬物動態に臨床的に有意な性別関連の差は観察されなかった。

薬力学

ウィールおよびフレア。 20mgおよび40mg fexofenadineの塩酸塩の単一そして二度毎日の線量に続く人間のヒスタミンの皮のwhealおよび火炎信号の調査は薬剤が1時間までに抗ヒスタミン 投与の28日後にこれらの効果に対する耐性の証拠はなかった。 これらの観察の臨床的意義は不明である。QTcへの影響。

イヌ(30mg/kg経口5日間一日二回)およびウサギ(10mg/kg静脈内1時間以上)では、フェキソフェナジン塩酸塩は、血漿中のQTcを延長しなかった

濃度は、それぞれ少なくとも17および38倍であり、ヒトにおける治療血漿濃度(60mgの塩酸フェキソフェナジン用量に基づく)であった。 カルシウムチャネル電流、遅延K+チャネル電流、またはモルモット筋細胞の活動電位持続時間、ラット新生児筋細胞におけるNa+電流、またはフェキソフェナジンの1×10-5Mまでの濃度で人間の心臓からクローン化された遅延整流器K+チャネルには影響が観察されなかった。 この濃度は、ヒトにおける治療血漿濃度の少なくとも21倍であった(フェキソフェナジン塩酸塩用量を1日2回60mgに基づく)。

プラセボと比較して平均QTc間隔の統計的に有意な増加は、季節性アレルギー性鼻炎を有する714人の被験者において、60mgから240mgの用量で2週間、または40人の健康なボランティアにおいて、400mgまでの用量で経口溶液として塩酸フェキソフェナジンを6日間投与した。

健康なボランティアのプラセボ(n=237)と比較して、フェキソフェナジン塩酸塩(n=240)の240mgの安全性と忍容性を評価するために設計された1年間の研究では、前処理および後に評価された場合、フェキソフェナジン塩酸塩治療群の平均QTc間隔の統計的に有意な増加を明らかにしなかった。1, 2, 3, 6, 9, そして、治療の12ヶ月。

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

臨床研究

ブタクサアレルギー(n=651)による季節性アレルギー性鼻炎を有する12-65歳の被験者を対象とした2週間の多施設、無作為化、二重盲検、アクテ

季節性アレルギー性鼻炎(n=1634)を有する12-68歳の被験者における2週間、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験では、フェキソフェナジン塩酸塩60mgは、プラセボと比較して総症状スコア(くしゃみ、鼻漏、鼻/口蓋/喉のかゆみ、かゆみ/水っぽい/赤い目の個々のスコアの合計)を有意に減少させた。 症状スコアの統計的に有意な減少は、最初の60mg用量の後に観察され、効果は12時間間隔を通して維持された。 一般に、フェキソフェナジン塩酸塩の高用量では、1日2回240mgまでの全症状スコアのさらなる減少はなかった。 サブグループのいくつかの被験者の数は少なかったが、性別、年齢、人種によって定義された被験者のサブグループ間で塩酸フェキソフェナジンの効果に 鼻づまりを除く総症状スコアの減少のための作用の開始は、環境暴露ユニットでブタクサ花粉に暴露された季節性アレルギー性鼻炎を有する被験者に投与された単一の60mgの塩酸フェキソフェナジン用量に続いてプラセボと比較して60分で観察された。

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