Allegra-D

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. In laboratory animals, no anticholinergic or alpha1-adrenergic-receptor blocking effects were observed. Mai mult, nu s-au observat efecte sedative sau alte efecte asupra sistemului nervos central. Studiile privind distribuția tisulară marcată radioactiv la șobolani au indicat faptul că fexofenadina nu traversează bariera hematoencefalică.

clorhidratul de pseudoefedrină este o amină simpatomimetică activă pe cale orală și exercită o acțiune decongestionantă asupra mucoasei nazale. Clorhidratul de pseudoefedrină este recunoscut ca un agent eficient pentru ameliorarea congestiei nazale datorată rinitei alergice. Pseudoefedrina produce efecte periferice similare cu cele ale efedrinei și efecte centrale similare, dar mai puțin intense decât amfetaminele. Are potențial de efecte secundare excitatorii. La doza orală recomandată, are un efect presor redus sau deloc la adulții normotensivi.

farmacocinetica

farmacocinetica clorhidratului de fexofenadină la subiecții cu rinită alergică sezonieră a fost similară cu cea a voluntarilor sănătoși.

absorbție

farmacocinetica clorhidratului de fexofenadină și a clorhidratului de pseudoefedrină, atunci când sunt administrate separat, a fost bine caracterizată. Fexofenadine pharmacokinetics were linear for oral doses of fexofenadine hydrochloride up to a total daily dose of 240 mg (120 mg twice daily). Peak fexofenadine plasma concentrations were similar between adolescent (12-16 years of age) and adult subjects.

The bioavailability of fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride from ALLEGRA-D (fexofenadine hcl and pseudoephedrine hcl) 12 HOUR Extended-Release Tablets is similar to that achieved with separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component.

Fexofenadine hydrochloride was rapidly absorbed following single-dose administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride tablet with median time to mean maximum fexofenadine plasma concentration of 191 ng/mL occurring 2 hours post-dose. Pseudoephedrine hydrochloride produced a mean single-dose pseudoephedrine peak plasma concentration of 206 ng/mL which occurred 6 hours post-dose. După administrarea de doze multiple până la starea de echilibru, s-a observat o concentrație maximă a fexofenadinei de 255 ng/mL la 2 ore după administrare. După administrarea de doze multiple până la starea de echilibru, s-a observat o concentrație maximă de pseudoefedrină de 411 ng/mL la 5 ore după administrare. Administrarea ALLEGRA-D (fexofenadină hcl și pseudoefedrină hcl) timp de 12 ore cu o masă bogată în grăsimi a scăzut biodisponibilitatea fexofenadinei cu aproximativ 50% (ASC 42% și Cmax 46%). Timpul până la concentrația maximă (Tmax) a fost întârziat cu 50%. Rata sau gradul de absorbție a pseudoefedrinei nu au fost afectate de alimente. Prin urmare, ALLEGRA-D (fexofenadină hcl și pseudoefedrină hcl) 12 ore trebuie luate pe stomacul gol cu apă (vezi dozare și administrare).

distribuție

Fexofenadina se leagă între 60% și 70% de proteinele plasmatice, în principal de albumină și glicoproteina acidă A1. Legarea pseudoefedrinei de proteine la om nu este cunoscută. Clorhidratul de pseudoefedrină este distribuit extensiv în situsuri extravasculare (volum aparent de distribuție cuprins între 2, 6 și 3, 5 L/kg).

metabolizare

aproximativ 5% din doza totală de clorhidrat de fexofenadină și mai puțin de 1% din doza orală totală de clorhidrat de pseudoefedrină au fost eliminate prin metabolizare hepatică.

eliminare

timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al fexofenadinei a fost de 14,4 ore după administrarea la starea de echilibru a 60 mg clorhidrat de fexofenadină, de două ori pe zi, la voluntari sănătoși. Studiile privind echilibrul masic la om au evidențiat o recuperare de aproximativ 80% și, respectiv, 11% din doza de clorhidrat de fexofenadină în fecale și, respectiv, urină. Deoarece biodisponibilitatea absolută a clorhidratului de fexofenadină nu a fost stabilită, nu se cunoaște dacă componenta fecală este în principal medicament neabsorbit sau rezultatul excreției biliare.

s-a demonstrat că pseudoefedrina are un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 4-6 ore, care depinde de pH-ul urinei. timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este scăzut la pH-ul urinei mai mic de 6 și poate fi crescut la pH-ul urinei mai mare de 8.

populații speciale

farmacocinetica la populații speciale (pentru insuficiență renală, hepatică și vârstă), obținută după o doză unică de 80 mg clorhidrat de fexofenadină, a fost comparată cu cele de la subiecți sănătoși într-un studiu separat cu un design similar.

efectul vârstei. La subiecții mai în vârstă (cu vârsta de 65 de ani), concentrațiile plasmatice maxime ale fexofenadinei au fost cu 99% mai mari decât cele observate la subiecții mai tineri (<65 de ani). Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al fexofenadinei a fost similar cu cel observat la subiecții mai tineri.

insuficiență renală. La subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 41-80 mL/min) până la severă (clearance-ul creatininei 11-40 mL/min), concentrațiile plasmatice maxime ale fexofenadinei au fost cu 87% și, respectiv, cu 111% mai mari, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost cu 59% și, respectiv, cu 72% mai mare decât cel observat la voluntarii sănătoși. Concentrațiile plasmatice maxime la subiecții dializați (clearance-ul creatininei < 10 mL/min) au fost cu 82% mai mari, iar timpul de înjumătățire plasmatică a fost cu 31% mai mare decât cel observat la voluntarii sănătoși.

nu sunt disponibile date privind farmacocinetica pseudoefedrinei la subiecții cu insuficiență renală. Cu toate acestea, cea mai mare parte a dozei orale de clorhidrat de pseudoefedrină (43-96%) este excretată nemodificată în urină. Prin urmare, este probabil ca o scădere a funcției renale să scadă semnificativ clearance-ul pseudoefedrinei, prelungind astfel timpul de înjumătățire și ducând la acumulare.

pe baza creșterii biodisponibilității și a timpului de înjumătățire al clorhidratului de fexofenadină și al clorhidratului de pseudoefedrină, se recomandă o doză de un comprimat o dată pe zi ca doză inițială la pacienții cu funcție renală scăzută (vezi dozare și administrare).

insuficiență hepatică. Farmacocinetica clorhidratului de fexofenadină la subiecții cu boală hepatică nu a fost substanțial diferită de cea observată la voluntarii sănătoși. Nu se cunoaște efectul asupra farmacocineticii pseudoefedrinei.

efectul genului. În mai multe studii clinice, nu s-au observat diferențe semnificative clinic legate de sex în farmacocinetica clorhidratului de fexofenadină.

farmacodinamică

Wheal și Flare. Studiile cu histamină cutanată umană și flare după doze unice și de două ori pe zi de 20 mg și 40 mg clorhidrat de fexofenadină au demonstrat că medicamentul prezintă un efect antihistaminic cu 1 oră, atinge efectul maxim la 2-3 ore și un efect este încă observat la 12 ore. Nu au existat dovezi de toleranță la aceste efecte după 28 de zile de administrare. Semnificația clinică a acestor observații nu este cunoscută.

efecte asupra QTc. La câini (30 mg/kg oral de două ori pe zi timp de 5 zile) și iepuri (10 mg/kg intravenos timp de 1 oră), clorhidratul de fexofenadină nu a prelungit QTc la concentrații plasmatice

care au fost de cel puțin 17 și, respectiv, de 38 de ori mai mari decât concentrațiile plasmatice terapeutice la om (pe baza unei doze de 60 mg de două ori pe zi de clorhidrat de fexofenadină). Nu s-a observat niciun efect asupra curentului canalului de calciu, a curentului canalului k+ întârziat sau a duratei potențiale de acțiune la miocitele de cobai, a curentului Na+ la miocitele neonatale de șobolan sau asupra canalului redresor k+ întârziat clonat din inima umană la concentrații de până la 1 x 10-5 m de fexofenadină. Această concentrație a fost de cel puțin 21 de ori mai mare decât concentrația plasmatică terapeutică la om (pe baza unei doze de clorhidrat de fexofenadină de 60 mg de două ori pe zi).

nu s-a observat o creștere semnificativă statistic a intervalului QTc mediu comparativ cu placebo la 714 subiecți cu rinită alergică sezonieră cărora li s-au administrat capsule de clorhidrat de fexofenadină în doze de 60 mg până la 240 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni sau la 40 de voluntari sănătoși cărora li s-a administrat clorhidrat de fexofenadină sub formă de soluție orală în doze de până la 400 mg de două ori pe zi timp de 6 zile.

Un studiu de 1 an conceput pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea a 240 mg clorhidrat de fexofenadină (n=240) comparativ cu placebo (N=237) la voluntari sănătoși, nu a evidențiat o creștere semnificativă statistic a intervalului QTc mediu pentru grupul tratat cu clorhidrat de fexofenadină atunci când a fost evaluat înainte de tratament și după 1, 2, 3, 6, 9, și 12 luni de tratament.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

studii clinice

într-un studiu de 2 săptămâni, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, la subiecți cu vârsta cuprinsă între 12 și 65 de ani cu rinită alergică sezonieră datorată alergiei la ragweed (n=651), comprimatul combinat de 60 mg clorhidrat de fexofenadină/120 mg clorhidrat de pseudoefedrină administrat de două ori pe zi a redus semnificativ intensitatea strănutului, rinoreei, mâncărimi ale nasului/Palatului/gâtului, mâncărimi/apoase / ochi roșii și congestie nazală.

în trei studii clinice multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de 2 săptămâni, la subiecți cu vârsta cuprinsă între 12 și 68 ani cu rinită alergică sezonieră (n=1634), clorhidratul de fexofenadină 60 mg de două ori pe zi a redus semnificativ scorurile totale ale simptomelor (suma scorurilor individuale pentru strănut, rinoree, mâncărime la nivelul nasului/Palatului/gâtului, mâncărime/apoasă/ochi roșii) comparativ cu placebo. S-au observat reduceri semnificative statistic ale scorurilor simptomelor după prima doză de 60 mg, efectul menținându-se pe parcursul intervalului de 12 ore. În general, nu a existat o reducere suplimentară a scorurilor totale ale simptomelor cu doze mai mari de clorhidrat de fexofenadină până la 240 mg de două ori pe zi. Deși numărul de subiecți din unele subgrupe a fost mic, nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește efectul clorhidratului de fexofenadină în rândul subgrupurilor de subiecți definite în funcție de sex, vârstă și rasă. Debutul acțiunii pentru reducerea scorurilor totale ale simptomelor, excluzând congestia nazală, a fost observat la 60 de minute, comparativ cu placebo, după administrarea unei doze unice de 60 mg clorhidrat de fexofenadină la subiecții cu rinită alergică sezonieră care au fost expuși la polenul ragweed într-o unitate de expunere la mediu.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *