Allegra-D

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. In laboratory animals, no anticholinergic or alpha1-adrenergic-receptor blocking effects were observed. Dessutom observerades inga lugnande eller andra effekter på centrala nervsystemet. Radiomärkta vävnadsdistributionsstudier på råttor visade att fexofenadin inte passerar blod-hjärnbarriären.

Pseudoefedrinhydroklorid är en oralt aktiv sympatomimetisk amin och utövar en decongestant verkan på nässlemhinnan. Pseudoefedrinhydroklorid är erkänt som ett effektivt medel för lindring av nasal trafikstockning på grund av allergisk rinit. Pseudoefedrin ger perifera effekter som liknar efedrin och centrala effekter som liknar, men mindre intensiva än, amfetamin. Det har potential för excitatoriska biverkningar. Vid den rekommenderade orala dosen har den liten eller ingen pressoreffekt hos normotensiva vuxna.

farmakokinetik

farmakokinetiken för fexofenadinhydroklorid hos personer med säsongsbunden allergisk rinit liknade den hos friska frivilliga.

Absorption

farmakokinetiken för fexofenadinhydroklorid och pseudoefedrinhydroklorid vid administrering separat har karakteriserats väl. Fexofenadine pharmacokinetics were linear for oral doses of fexofenadine hydrochloride up to a total daily dose of 240 mg (120 mg twice daily). Peak fexofenadine plasma concentrations were similar between adolescent (12-16 years of age) and adult subjects.

The bioavailability of fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride from ALLEGRA-D (fexofenadine hcl and pseudoephedrine hcl) 12 HOUR Extended-Release Tablets is similar to that achieved with separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component.

Fexofenadine hydrochloride was rapidly absorbed following single-dose administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride tablet with median time to mean maximum fexofenadine plasma concentration of 191 ng/mL occurring 2 hours post-dose. Pseudoephedrine hydrochloride produced a mean single-dose pseudoephedrine peak plasma concentration of 206 ng/mL which occurred 6 hours post-dose. Efter upprepad dosering till steady-state observerades en maximal koncentration av fexofenadin på 255 ng / mL 2 timmar efter dosen. Efter upprepad dosering till steady-state observerades en maximal pseudoefedrinkoncentration på 411 ng / mL 5 timmar efter dosen. Administrering av ALLEGRA-D (fexofenadin hcl och pseudoefedrin hcl) 12 timmar med en måltid med hög fetthalt minskade biotillgängligheten för fexofenadin med cirka 50% (AUC 42% och Cmax 46%). Tiden till maximal koncentration (Tmax) fördröjdes med 50%. Hastigheten eller omfattningen av absorptionen av pseudoefedrin påverkades inte av föda. Därför ska ALLEGRA-D (fexofenadin hcl och pseudoefedrin hcl) 12 timmar tas på tom mage med vatten (se dosering och administrering).

Distribution

fexofenadin är 60% till 70% bundet till plasmaproteiner, främst albumin och A1-surt glykoprotein. Proteinbindningen av pseudoefedrin hos människa är inte känd. Pseudoefedrinhydroklorid distribueras i stor utsträckning till extravaskulära platser (uppenbar distributionsvolym mellan 2, 6 och 3, 5 L/kg).

Metabolism

cirka 5% av den totala dosen fexofenadinhydroklorid och mindre än 1% av den totala orala dosen pseudoefedrinhydroklorid eliminerades genom levermetabolism.

eliminering

den genomsnittliga halveringstiden för eliminering av fexofenadin var 14,4 timmar efter administrering av 60 mg fexofenadinhydroklorid, två gånger dagligen, till steady-state hos friska frivilliga. Human mass balance studier dokumenterade en återhämtning på cirka 80% och 11% av fexofenadinhydrokloriddosen i avföring respektive urin. Eftersom den absoluta biotillgängligheten för fexofenadinhydroklorid inte har fastställts är det okänt om fekalkomponenten främst är oabsorberat läkemedel eller resultatet av gallutsöndring.

pseudoefedrin har visat sig ha en genomsnittlig eliminationshalveringstid på 4-6 timmar vilket är beroende av urinens pH. eliminationshalveringstiden minskar vid urinens pH lägre än 6 och kan ökas vid urinens pH högre än 8.

särskilda populationer

farmakokinetik i särskilda populationer (för nedsatt njur -, leverfunktion och ålder), erhållen efter en engångsdos på 80 mg fexofenadinhydroklorid, jämfördes med patienter från friska försökspersoner i en separat studie med liknande utformning.

effekt av ålder. Hos äldre försökspersoner (65 år) var maximala plasmanivåer av fexofenadin 99% högre än de som observerades hos yngre försökspersoner (<65 år). Halveringstiden för eliminering av fexofenadin var i genomsnitt densamma som hos yngre försökspersoner.

nedsatt njurfunktion. Hos patienter med lätt (kreatininclearance 41-80 mL/min) till svårt (kreatininclearance 11-40 mL/min) nedsatt njurfunktion var maximala plasmanivåer av fexofenadin 87% respektive 111% högre och genomsnittliga halveringstider för eliminering var 59% respektive 72% längre än hos friska frivilliga. Maximala plasmanivåer hos dialyspatienter (kreatininclearance < 10 mL/min) var 82% högre och halveringstiden var 31% längre än hos friska frivilliga.det finns inga data om farmakokinetiken för pseudoefedrin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det mesta av den orala dosen av pseudoefedrinhydroklorid (43-96%) utsöndras emellertid oförändrat i urinen. En minskning av njurfunktionen är därför sannolikt att minska clearance av pseudoefedrin signifikant, vilket förlänger halveringstiden och resulterar i ackumulering.

baserat på ökad biotillgänglighet och halveringstid för fexofenadinhydroklorid och pseudoefedrinhydroklorid rekommenderas en dos på en tablett en gång dagligen som startdos till patienter med nedsatt njurfunktion (se dosering och administrering).

nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för fexofenadinhydroklorid hos patienter med leversjukdom skilde sig inte väsentligt från den som observerades hos friska frivilliga. Effekten på pseudoefedrins farmakokinetik är okänd.

effekt av kön. I flera studier observerades inga kliniskt signifikanta könsrelaterade skillnader i farmakokinetiken för fexofenadinhydroklorid.

farmakodynamik

Wheal och Flare. Human histamin hud wheal och flare studier efter enstaka och två gånger dagliga doser av 20 mg och 40 mg fexofenadinhydroklorid visade att läkemedlet uppvisar en antihistamin effekt med 1 timme, uppnår maximal effekt vid 2-3 timmar, och en effekt ses fortfarande vid 12 timmar. Det fanns inga tecken på tolerans mot dessa effekter efter 28 dagars dosering. Den kliniska betydelsen av dessa observationer är okänd.

effekter på QTc. Hos hundar (30 mg/kg oralt två gånger dagligen i 5 dagar) och kaniner (10 mg/kg intravenöst under 1 timme) förlängde fexofenadinhydroklorid inte QTc vid plasmakoncentrationer

som var minst 17 respektive 38 gånger, de terapeutiska plasmakoncentrationerna hos människa (baserat på en 60 mg fexofenadinhydrokloriddos två gånger dagligen). Ingen effekt observerades på kalciumkanalström, fördröjd k + kanalström eller aktionspotential varaktighet hos marsvinmyocyter, Na+ ström hos råtta neonatala myocyter eller på den fördröjda likriktaren K+ kanal klonad från mänskligt hjärta vid koncentrationer upp till 1 x 10-5 M fexofenadin. Denna koncentration var minst 21 gånger den terapeutiska plasmakoncentrationen hos människa (baserat på en 60 mg två gånger dagligen fexofenadinhydrokloriddos).

ingen statistiskt signifikant ökning av genomsnittligt QTc-intervall jämfört med placebo observerades hos 714 personer med säsongsbunden allergisk rinit som fick fexofenadinhydrokloridkapslar i doser på 60 mg till 240 mg två gånger dagligen i 2 veckor eller hos 40 friska frivilliga som fick fexofenadinhydroklorid som oral lösning i doser upp till 400 mg två gånger dagligen i 6 dagar.

en 1-årig studie utformad för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet på 240 mg fexofenadinhydroklorid (n=240) jämfört med placebo (n=237) hos friska frivilliga, avslöjade inte en statistiskt signifikant ökning av det genomsnittliga QTc-intervallet för den fexofenadinhydrokloridbehandlade gruppen vid utvärderad förbehandling och efter 1, 2, 3, 6, 9, och 12 månaders behandling.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

kliniska studier

i en 2-veckors, multicenter, randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie på patienter 12-65 år med säsongsbunden allergisk rinit på grund av ragweedallergi (n=651) minskade 60 mg fexofenadinhydroklorid/120 mg pseudoefedrinhydrokloridkombinationstablett administrerad två gånger dagligen signifikant intensiteten av nysningar, rhinorrhea, kliande näsa/gom/hals, kliande/vattniga/röda ögon och nästäppa.

i tre, 2-veckors, multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier på patienter 12-68 år med säsongsbunden allergisk rinit (n=1634) minskade fexofenadinhydroklorid 60 mg två gånger dagligen signifikant totala symptompoäng (summan av de enskilda poängen för nysning, rhinorrhea, kliande näsa/gom/hals, kliande/vattniga/röda ögon) jämfört med placebo. Statistiskt signifikanta minskningar av symptompoäng observerades efter den första dosen på 60 mg, med effekten bibehållen under hela 12-timmarsintervallet. I allmänhet fanns det ingen ytterligare minskning av totala symptompoäng med högre doser av fexofenadinhydroklorid upp till 240 mg två gånger dagligen. Även om antalet försökspersoner i några av undergrupperna var litet, fanns det inga signifikanta skillnader i effekten av fexofenadinhydroklorid mellan undergrupper av försökspersoner definierade efter kön, ålder och ras. Insättande effekt för minskning av totala symtomvärden, exklusive nästäppa, observerades vid 60 minuter jämfört med placebo efter en engångsdos på 60 mg fexofenadinhydroklorid administrerad till personer med säsongsbunden allergisk rinit som exponerades för ragweedpollen i en miljöexponeringsenhet.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *